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抗腫瘤免疫中，CD8⁺ T 細(xì)胞發(fā)揮核心作用，腫瘤中浸潤的CD8⁺ T細(xì)胞的數(shù)目和功能與臨床生存期顯著相關(guān)。因此研究如何提升腫瘤中CD8⁺ T細(xì)胞的數(shù)量和功能對于腫瘤患者的治療顯得尤為重要。最近的研究表明，腸道菌群可以影響腫瘤對化療藥物或免疫療法的反應(yīng)。例如，腸道菌群能夠調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞和CD4 ⁺ T細(xì)胞的應(yīng)答，以增強(qiáng)腫瘤免疫監(jiān)視并提高治療效果。但是，關(guān)于腸道菌群是否可以直接調(diào)節(jié)腫瘤浸潤C(jī)D8⁺ T細(xì)胞的應(yīng)答，目前還不清楚。此外，腸道菌群還會產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、吲哚和膽汁酸等，進(jìn)而影響機(jī)體系統(tǒng)性免疫反應(yīng)。其中，短鏈脂肪酸能夠影響自身免疫性CD8⁺ T細(xì)胞的免疫應(yīng)答從而改善糖尿病。不僅如此，糞便中短鏈脂肪酸的濃度還與大腸癌的發(fā)病率密切相關(guān)。這些結(jié)果使得研究人員提出猜想，腸道菌群可能能夠通過其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)進(jìn)而影響藥物療效。

首先，郭曉歡課題組研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤模型下，抗生素的使用破壞了腸道菌群并進(jìn)而影響了CD8⁺ T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答和化療藥奧沙利鉑的療效，而回輸腸道菌群代謝物可恢復(fù)抗腫瘤免疫與奧沙利鉑療效。代謝組學(xué)分析顯示抗生素處理顯著減少了短鏈脂肪酸等腸道菌群代謝產(chǎn)物的豐度。通過采用多種代謝產(chǎn)物進(jìn)行體外篩選實(shí)驗，研究人員發(fā)現(xiàn)丁酸鹽能夠顯著增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞的功能。在體內(nèi)實(shí)驗中向抗生素處理過的荷瘤小鼠回輸丁酸鹽也能夠促進(jìn)腫瘤中CD8⁺ T細(xì)胞的浸潤與功能，并恢復(fù)奧沙利鉑的療效。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽可以促進(jìn)CD8⁺ T細(xì)胞中ID2的表達(dá)，而ID2 是免疫細(xì)胞分化活化過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中浸潤的CD8⁺ T細(xì)胞高表達(dá)ID2，而在CD8⁺ T細(xì)胞中敲除ID2顯著削弱了丁酸鹽對CD8⁺ T細(xì)胞體外殺傷能力和體內(nèi)抗腫瘤能力的促進(jìn)作用。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，ID2可以通過調(diào)控IL-12信號通路促進(jìn)CD8⁺ T細(xì)胞的增殖和功能。

最后，研究人員還采用不同的小鼠腫瘤模型（皮下腫瘤模型和自發(fā)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌模型），通過不同給藥方式（含丁酸飲用水、含丁酸飼料或腹腔注射），發(fā)現(xiàn)丁酸鹽均能促進(jìn)抗腫瘤藥物（奧沙利鉑和PD-L1抗體）的治療效果。臨床樣本也顯示對奧沙利鉑化療響應(yīng)較好的結(jié)直腸癌患者血清中短鏈脂肪酸（包括丁酸）含量明顯高于無反應(yīng)患者，并且丁酸鹽處理同樣可以促進(jìn)人CD8⁺ T細(xì)胞的ID2表達(dá)與功能，證明補(bǔ)充丁酸鹽可能成為潛在的腫瘤輔助治療手段。因此，該研究揭示了腸道菌群可以通過其代謝產(chǎn)物影響抗腫瘤藥物療效的新機(jī)制，提示著補(bǔ)充腸道菌群代謝物可能對未來的腫瘤治療有重要意義，為進(jìn)一步開展新的聯(lián)合治療手段奠定有益的理論基礎(chǔ)。

清華大學(xué)清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系郭曉歡研究員為本文的通訊作者，已畢業(yè)的賀瑤博士和博士生付榴輝為本文的共同第一作者。此外，已畢業(yè)的李奕平博士、博士后王文彥以及博士生龔明麗、張敬、黃嬌艷和董昕為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。本研究得到南京醫(yī)科大學(xué)陳云教授、美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Yang-Xin Fu 教授、齊魯工業(yè)大學(xué)Charles R. Mackay教授與王泉博博士的鼎力支持。本研究成果還得到了清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)測試中心實(shí)驗動物中心與代謝平臺、清華大學(xué)統(tǒng)計學(xué)中心的大力支持。本研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然基金委員會、清華大學(xué)自主研究計劃和清華-北大生命聯(lián)合中心等項目資助。

腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸丁酸，提高CD8⁺ T細(xì)胞中ID2的表達(dá)，增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而改善抗腫瘤治療的效果

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00109-1

https://authors.elsevier.com/a/1cnc95WXUlLHQ3

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