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2021年3月24日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣教授團(tuán)隊(duì)在Science子刊《Science Translational Medicine》雜志上發(fā)表題為“Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors”的文章，報(bào)道了一種新型嵌合STAR受體T細(xì)胞在多種實(shí)體腫瘤模型中獲得優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞的療效，并揭示了其背后的機(jī)制。

近年來，過繼性T細(xì)胞療法在腫瘤治療中展現(xiàn)出令人矚目的效果，尤其是靶向CD19抗原的嵌合受體T（CAR-T）細(xì)胞在血液腫瘤治療中獲得了很高的響應(yīng)率及持久的腫瘤抑制效果。然而CAR-T 細(xì)胞對實(shí)體腫瘤的效果差強(qiáng)人意，一方面是由于CAR固有的構(gòu)造和信號特性存在一些缺陷，另一方面實(shí)體腫瘤免疫抑制性的微環(huán)境進(jìn)一步加劇了 T細(xì)胞的失能和死亡。研究發(fā)現(xiàn)給CAR-T細(xì)胞表達(dá)額外的功能分子，如增加檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞因子信號等，可提高其持續(xù)殺傷實(shí)體腫瘤的效果。但是這些方法需要將更多外源基因在T細(xì)胞中表達(dá)，增加了編輯個(gè)體T細(xì)胞的復(fù)雜性和不可控性，提高了其臨床應(yīng)用及可控性的難度。

林欣課題組研究團(tuán)隊(duì)提供了一種更簡潔且有效的解決方案。研究者設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種新型嵌合受體，命名為合成T細(xì)胞受體抗原受體（Synthetic T cell receptor and Antigen Receptor，STAR）。STAR是通過將抗體輕鏈和重鏈可變區(qū)與T細(xì)胞受體的α和β鏈恒定區(qū)相融合而得的雙鏈結(jié)構(gòu)（圖1）；其α、β鏈會與T細(xì)胞內(nèi)源性的CD3亞基結(jié)合形成復(fù)合體。STAR兼具抗體特異性識別抗原的特點(diǎn)以及類似天然TCR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。

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圖1? TCR、CAR和STAR受體的結(jié)構(gòu)示意圖

體外功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，STAR-T細(xì)胞展現(xiàn)出和CD28-CAR-T細(xì)胞相當(dāng)?shù)奶禺愋詺δ?，同時(shí)還保持了和4-1BB-CAR-T細(xì)胞一樣的存活和增殖能力。在上皮細(xì)胞癌、腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肝癌的動物模型中，STAR-T細(xì)胞展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果，并且無明顯的毒副作用。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，STAR-T細(xì)胞的激活信號具有強(qiáng)度高和抗原敏感性高的特點(diǎn)。此外，STAR受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和導(dǎo)致的基因表達(dá)模式與天然的T細(xì)胞受體（TCR）具有高度相似性，而與CAR存在著較大差異。此外，研究結(jié)果顯示，STAR-T細(xì)胞和TCR-T細(xì)胞無自激活現(xiàn)象，而多種CAR-T細(xì)胞均存在較嚴(yán)重的自激活情況，持續(xù)的激活使CAR-T細(xì)胞更早發(fā)生耗竭。最后，研究者進(jìn)一步揭示了STAR的構(gòu)造框架可以兼容多種功能結(jié)構(gòu)域，因此可以根據(jù)治療需要來定制多種功能的STAR-T細(xì)胞，包括靶向雙靶點(diǎn)、提供共刺激因子信號或增殖信號等。上述STAR-T細(xì)胞所具備的良好性質(zhì)（圖2）使其有望成為治療實(shí)體腫瘤的新希望。同時(shí)，本文的研究成果為嵌合受體的設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并且加深了對T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和功能調(diào)控的理解。

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圖2 STAR-T細(xì)胞相比傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞而言，具有激活強(qiáng)度高、抗原敏感性高的特點(diǎn)，并且不產(chǎn)生自激活信號導(dǎo)致的T細(xì)胞耗竭

清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心博士畢業(yè)生劉玥為本文的第一作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生劉光娜、醫(yī)學(xué)院博士后王嘉盛為共同第一作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生鄭哲宇為本研究做出重要貢獻(xiàn)，林欣教授和趙學(xué)強(qiáng)副研究員為本文的共同通訊作者，本項(xiàng)目的研究受到了國家自然科學(xué)基金委員會、科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、北京市科學(xué)技術(shù)委員會、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心等多個(gè)項(xiàng)目的支持。

原文鏈接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb5191

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