郭增才課題組在《神經(jīng)元》（Neuron）發(fā)文報道皮層-丘腦功能性連接圖譜 時間：2020-07-23
2020年7月22日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院郭增才課題組在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）在線發(fā)表題為《繪制頂部皮層到丘腦的功能性連接圖譜》（Mapping functional connectivity from the dorsal cortex to the thalamus）的研究論文，構(gòu)建了研究腦區(qū)間功能性連接的高通量方法，繪制了清醒小鼠頂部皮層區(qū)域到丘腦的功能性連接圖譜，發(fā)現(xiàn)了各皮層腦區(qū)對丘腦不同區(qū)域的因果性影響，確立了皮層-丘腦-皮層通路在大腦信息處理中的重要作用。
新皮層是進化過程中最晚出現(xiàn)的大腦區(qū)域，其占據(jù)大腦半球表面的絕大部分，是整個機體的最高控制中樞，負責(zé)感知覺、工作記憶、決策、運動執(zhí)行和意識等功能。皮層各區(qū)域具有不同的功能，各區(qū)域的長程投射構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，傳統(tǒng)上認為該網(wǎng)絡(luò)負責(zé)大腦各種復(fù)雜信息的處理。然而皮層也與丘腦各核團形成了復(fù)雜的皮層-丘腦-皮層環(huán)路，皮層與丘腦如何協(xié)同處理信息并不清楚。丘腦核團包含初級丘腦核團和高級丘腦核團，初級丘腦核團主要把外部的感覺信息傳遞到大腦皮層，高級丘腦核團的功能并不清楚，其活動主要由哪些腦區(qū)推動也不清楚。為回答這些問題，研究人員通過搭建高通量的功能性連接研究方法，系統(tǒng)繪制了皮層各功能區(qū)的興奮性輸入對丘腦神經(jīng)活動的影響。
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圖1 光遺傳抑制結(jié)合多通道電生理記錄示意圖
(A)??? 激光經(jīng)過振鏡掃描系統(tǒng)穿過小鼠透明頭骨照射到皮層，同時用64通道電極記錄光抑制皮層同側(cè)的丘腦神經(jīng)元。
(B)??? 做了透明頭骨手術(shù)的轉(zhuǎn)基因小鼠頂部皮層區(qū)域可以直接被激光照射抑制。十字，激光抑制位點。白色線，皮層分區(qū)邊界。
樣本的丘腦輪廓及電極路徑通過剛性形變和位移后比對到艾倫腦研究所的標(biāo)準(zhǔn)腦模型中，重構(gòu)出電極記錄位點在標(biāo)準(zhǔn)坐標(biāo)框架（Common Coordinate System, CCF）中的坐標(biāo)。
首先，研究者構(gòu)建了一種新的系統(tǒng)用以繪制皮層到皮下腦區(qū)的功能性連接。該系統(tǒng)結(jié)合具有毫秒時間精度的光遺傳操控和亞毫秒時間精度的多通道胞外電生理記錄，皮層操控具有亞毫米空間精度，丘腦記錄具有單神經(jīng)元精度。為實現(xiàn)高通量的抑制不同的皮層區(qū)域，小鼠頂部頭骨進行了透明化處理（Guo et al, 2014, Neuron），振鏡掃描系統(tǒng)（Galvo scanning system）使激光可以快速重復(fù)地照射頂部皮層的34個位點,實現(xiàn)對轉(zhuǎn)基因小鼠（Ai79;Camk2a-tTA;Emx1-Cre）亞毫米皮層區(qū)域的可逆性抑制。同時，64通道電極記錄幾十乃至上百個丘腦神經(jīng)元的活動變化。通過將電極位置三維重構(gòu)，研究者準(zhǔn)確定位記錄的神經(jīng)元所在位置（圖1C），分析了抑制每個皮層區(qū)域?qū)η鹉X神經(jīng)元的動態(tài)影響過程。
抑制皮層后丘腦的活動很快（10毫秒內(nèi)）就開始下降，表明皮層對丘腦活動有很強的推動作用，這是對運動皮層和運動丘腦相互作用結(jié)果的推廣（Guo et al, 2017, Nature）。丘腦活動最初的變化反應(yīng)了皮層對丘腦的直接影響，研究者將該變化作為皮層-丘腦功能連接強度的量化指標(biāo)，并依此繪制出皮層各區(qū)域到丘腦各核團的功能性連接圖譜（部分結(jié)果見圖2）。依據(jù)功能性連接強度將丘腦核團劃分成與聯(lián)合/視覺、體感覺或運動相關(guān)核群，其分別集中分布在丘腦背部、外側(cè)和內(nèi)側(cè)，但其中每個核團都具有自己獨特的皮層輸入模式。
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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? ? 圖2 部分丘腦核團的皮層功能連接圖譜
各個丘腦核團接收不同皮層范圍的興奮性輸入，依據(jù)其皮層輸入進行聚類分析將丘腦核團分為聯(lián)合/視覺（AMd, ? AMv, AV, LP, LD）、體感覺（VPL, Eth, VPM, PO）和運動（VPMpc, ? PF, PCN, VAL, CL, VM, MD, SMT）相關(guān)核群。
? ??研究者依據(jù)皮層輸入模式對核團內(nèi)的記錄位點進行了聚類分析，發(fā)現(xiàn)大部分核團中的聚類神經(jīng)元接收的皮層輸入具有空間特異性：核團內(nèi)腹側(cè)到外背側(cè)接收的輸入大體上是從皮層前部逐漸過渡到后部（圖3）。在單個神經(jīng)元尺度上，研究也證實了丘腦中存在部分神經(jīng)元能夠接收多個皮層位點的投射，說明丘腦中存在廣泛的信息整合。??
圖3 聚類分析核團內(nèi)皮層輸入的空間特異性
(A)?? VPM內(nèi)的兩類神經(jīng)元接收的主要皮層輸入有顯著差異。上左：VPM在丘腦中位置示意圖；上右：光抑制的兩個皮層位點示意圖，光點顏色與核團中兩類神經(jīng)元對應(yīng)。下：兩類神經(jīng)元在VPM內(nèi)的分布。藍點和黃點為兩類神經(jīng)元的記錄位點。
(B)? PO內(nèi)的兩類神經(jīng)元接收的主要皮層輸入有顯著差異。上左：PO在丘腦中位置示意圖；上右：光抑制的兩個皮層位點示意圖，光點顏色與核團中兩類神經(jīng)元對應(yīng)。下：兩類神經(jīng)元在PO內(nèi)的分布。藍點和黃點為兩類神經(jīng)元的記錄位點。
綜上所述，該研究建立了光遺傳操控下對大量腦區(qū)電生理數(shù)據(jù)高通量采集、分析和展示的框架，為探究皮層-皮下腦區(qū)功能性投射提供了強有力的研究手段。該研究系統(tǒng)繪制了清醒小鼠皮層-丘腦功能性投射圖譜，展示了丘腦中復(fù)雜而普遍的皮層信息整合，為深入認識皮層與丘腦之間的相互作用夯實了基礎(chǔ)，也為皮層-丘腦環(huán)路功能研究提供了新的方向。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭增才研究員為本文通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院2015級博士生火炎和2014級博士生陳瀚為并列第一作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（31871048）和青年千人計劃基金的資助。郭增才課題組受到清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院的支持。
原文鏈接：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30492-X
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