清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔課題組應(yīng)用人多能干細胞分化的心血管前體細胞高效獲得心肌、血管內(nèi)皮和平滑肌細胞，并對動物心梗模型進行修復(fù) 時間：2020-06-05
2020年6月8日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔課題組于生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志《Theronostics》(2018 IF: 8.063) 在線發(fā)表題為“Homozygous MESP1 knock-in reporter hESCs facilitated cardiovascular cell differentiation and myocardial infarction repair”的研究論文。該論文構(gòu)建了人類心血管前體細胞報告細胞系MESP1-mTomato, 提高了分化心肌、血管內(nèi)皮、平滑肌細胞的效率，揭示了心肌體外分化新的調(diào)控機制，豐富了治療心肌梗死、心臟衰竭的細胞來源。
心臟疾病是引起中老年人死亡和其它嚴重并發(fā)癥的重要原因，心臟疾病最終發(fā)展為心力衰竭，表現(xiàn)為心肌細胞丟失和收縮無力，心臟供血不足。心肌前體細胞是一種理想的細胞來源，不僅可以分化為搏動心肌細胞，還可以分化為血管內(nèi)皮和平滑肌細胞，形成新生血管，為心肌細胞供應(yīng)氧氣、營養(yǎng)。
為高效獲得心肌前體細胞，研究者選取早期胚胎心血管組織標志基因MESP1位點，應(yīng)用TALEN介導(dǎo)的精確打靶技術(shù)，在人胚胎干細胞的MESP1基因的最后一個氨基酸位點敲入一個紅色熒光報告蛋白mTomato。利用MESP1-mTomato報告細胞系，作者發(fā)現(xiàn)MESP1的表達依賴于經(jīng)典的Wnt信號通路。 通過控制經(jīng)典的Wnt信號強度，作者高效得到了MESP1心肌前體細胞（達97%）；進一步的分化研究表明，MESP1心肌前體細胞在體外可以高效分化為功能性的心臟譜系細胞，包括心肌細胞（80%）、血管平滑肌細胞（97%）和內(nèi)皮細胞（30%）。作者還發(fā)現(xiàn)MESP1可直接啟動非經(jīng)典WNT5A因子的表達，抑制經(jīng)典的Wnt信號通路，促進心肌細胞分化。最后，作者利用大鼠的心肌梗死模型，驗證了MESP1心肌前體細胞可在心肌梗死部位分化為心臟譜系細胞，改善心心臟功能。綜上，本研究提供了一個研究人類心臟早期發(fā)育的靈敏報告體系，建立了一種高效獲得MESP1心肌前體細胞的方法，豐富了治療心臟疾病的細胞來源，具有潛在臨床轉(zhuǎn)化價值。
那潔副教授為該論文通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后王林、博士生張鳳枝為本文共同第一作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生段福宇、黃如金、陳曦，科研助理明佳為本研究做出重要貢獻。本研究由國家干細胞及轉(zhuǎn)化研究重點專項2017YFA0102802, 2019YFA0110001，國家自然科學(xué)基金委項目31970819, 91740115, 31771108、清華-北京大學(xué)聯(lián)合生命科學(xué)中心、蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心等提供經(jīng)費和測試儀器支持。
參考文獻：Lin Wang#, Fengzhi Zhang#, Fuyu Duan, Rujin Huang, Xi Chen, Jia Ming, Jie Na. Homozygous MESP1 knock-in reporter hESCs facilitated cardiovascular cell differentiation and myocardial infarction repair. Theranostics. 2020; 10(15):6898-6914. doi:10.7150/thno.42347
原文鏈接：https://www.thno.org/v10p6898.htm
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