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蚊媒傳染病是通過蚊蟲叮咬傳播給人類及動物宿主的一大類疾病。近年來，多種新發(fā)及再發(fā)病毒性蚊媒傳染病對人類的健康造成了嚴重的威脅。2015年起，由寨卡病毒導致的寨卡疫情在南美洲暴發(fā)，并迅速擴散到40多個國家，引起胎兒小頭畸形和格林巴氏綜合癥，造成上百萬人感染；2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布寨卡病毒的暴發(fā)流行已經(jīng)是全球緊急公共衛(wèi)生事件。另外，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全世界大約有25億人生活在受登革熱感染威脅的區(qū)域，每年有數(shù)億人被登革病毒感染或重復感染，50-100萬人入院治療。登革熱已經(jīng)成為世界上第一大蟲媒病毒性傳染病。蚊媒傳染病已經(jīng)成為一個世界性的公共衛(wèi)生難題。

圖1. 蚊媒病毒傳播循環(huán)

蚊媒病毒在宿主和蚊蟲之間傳播循環(huán)（圖1）。攜帶病毒的蚊子叮咬人時，會將含有病毒的唾液注入人體皮膚，隨后病毒感染叮咬處的皮下樹突狀細胞、巨噬細胞等免疫細胞，病毒在這些細胞中擴增后釋放入血液，引起全身性感染。蚊子作為分布極廣泛的吸血節(jié)肢動物和第一大病原媒介動物，其傳播病毒的機制尚不明確。之前的研究發(fā)現(xiàn)蚊子的唾液以及唾液腺提取物能夠輔助病毒感染，但能輔助病毒感染的相關唾液功能蛋白尚未得到有效鑒定。

在這項研究中，研究人員首先使用飼喂的方法收集埃及伊蚊唾液，通過質(zhì)譜鑒定埃及伊蚊唾液蛋白的組成成分。研究人員分別評估了32種唾液蛋白對寨卡病毒與登革病毒復制的影響，發(fā)現(xiàn)一種唾液蛋白AaVA-1可以顯著地增強寨卡病毒與登革病毒感染哺乳動物免疫細胞。將唾液蛋白AaVA-1與寨卡病毒一同注射AG6小鼠可顯著增加寨卡病毒的病毒血癥，加速AG6小鼠的死亡。研究人員利用“小鼠-蚊”傳播模型對AaVA-1的功能進行驗證，發(fā)現(xiàn)敲低AaVA-1的埃及伊蚊傳播寨卡病毒的能力明顯降低，這進一步證明AaVA-1是一種輔助蚊媒病毒傳播的關鍵因子。同時發(fā)現(xiàn)白紋伊蚊中的同源蛋白AalbVA-1也具有相似的功能。進一步研究顯示，AaVA-1可通過激活細胞自噬促進蚊媒病毒感染。之前研究結果顯示，激活宿主細胞自噬反應可以有效輔助登革及寨卡病毒感染。我們的機制研究顯示，AaVA-1蛋白能夠與自噬抑制因子LRPPRC蛋白結合。正常條件下，LRPPRC通過結合Beclin-1蛋白抑制細胞自噬的發(fā)生；而AaVA-1蛋白能夠競爭結合LRPPRC蛋白，釋放Beclin-1，激活自噬反應（圖2）。該研究揭示了宿主、媒介蚊蟲和病毒之間的互作關系，闡明了蚊蟲通過唾液增效因子影響蚊媒病毒傳播的分子機制，為重要蚊媒病毒防控提供了新的干預靶點及思路。

圖2. 埃及伊蚊唾液蛋白AaVA-1通過激活細胞自噬促進蚊媒病毒傳播

清華大學醫(yī)學院程功教授為本論文通訊作者，來自清華大學程功教授課題組的博士研究生孫鵬、聶凱曉為本文的并列第一作者。來自美國康涅狄格大學醫(yī)學院的王朋華教授、深圳市疾控中心的張仁利教授、臺灣國家衛(wèi)生研究院的陳俊宏教授是該項研究的合作者。該研究得到國家自然科學基金委重點項目、國家杰出青年科學基金、科技部重點研發(fā)計劃、深圳市三名工程、清華大學-北京大學生命科學聯(lián)合中心的基金資助。