清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈曉驊研究組發(fā)現(xiàn)rDNA表觀遺傳狀態(tài)的建立機(jī)制及其對(duì)多能性的調(diào)控 時(shí)間：2020-01-13
國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports（《細(xì)胞報(bào)告》）于1月7日在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈曉驊研究組的最近研究成果“DEAD-Box Helicase 18 Counteracts PRC2 to Safeguard ribosomal DNA in Pluripotency Regulation” （DEAD-box 解旋酶18在多能性調(diào)控中拮抗PRC2維持核糖體DNA），系統(tǒng)揭示了RNA結(jié)合蛋白DDX18對(duì)干細(xì)胞多能性維持的重要性，以及調(diào)控rDNA區(qū)域表觀遺傳狀態(tài)的新機(jī)制。
圖示：DEAD-box 解旋酶18 （DDX18）參與核糖體DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制的模式圖
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核仁是rRNA 轉(zhuǎn)錄和核糖體發(fā)生的場(chǎng)所，在胚胎干細(xì)胞中，高水平的rRNA轉(zhuǎn)錄，核糖體發(fā)生和蛋白翻譯促進(jìn)細(xì)胞增殖和維持多能性。而rDNA轉(zhuǎn)錄抑制和核仁外周的異染色質(zhì)形成是干細(xì)胞退出多能性和分化的關(guān)鍵，這與rDNA的表觀遺傳狀態(tài)與其轉(zhuǎn)錄活性直接相關(guān)，常染色質(zhì)的組蛋白標(biāo)記與活躍的rDNA轉(zhuǎn)錄相關(guān)，異染色質(zhì)標(biāo)記，如H3K27me3, H3K9me2，出現(xiàn)在沉默的rDNA位點(diǎn)。然而，在胚胎干細(xì)胞中仍然不清楚活躍轉(zhuǎn)錄的rDNA位點(diǎn)機(jī)制上是如何建立表觀遺傳修飾狀態(tài)，以及這種狀態(tài)與干細(xì)胞多能性的關(guān)系。
沈曉驊研究組發(fā)現(xiàn)，定位于核仁的RNA 解旋酶DDX18結(jié)合pre-rRNA和rDNA， 維持rRNA轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)核糖體發(fā)生，在早起胚胎發(fā)育及胚胎干細(xì)胞多能性維持中起到重要的功能。具體來講，DDX18在干細(xì)胞中高表達(dá)，隨著分化其表達(dá)量下降，rRNA轉(zhuǎn)錄水平也下降。DDX18通過結(jié)合pre-rRNA被招募到rDNA區(qū)域，從而結(jié)合到染色質(zhì)上促進(jìn)高水平的rRNA轉(zhuǎn)錄和開放染色質(zhì)狀態(tài)維持干細(xì)胞多能性。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)DDX18與PRC2復(fù)合物（催化H3K27me3的酶）相互作用，并且體內(nèi)和體外生化互作實(shí)驗(yàn)證實(shí)DDX18破壞EZH2與PRC2復(fù)合物其他組分結(jié)合的穩(wěn)定性。在體內(nèi)DDX18阻止PRC2結(jié)合rDNA區(qū)域而維持rDNA活躍轉(zhuǎn)錄，DDX18敲低導(dǎo)致EZH2（PRC2）進(jìn)入核仁，并且結(jié)合rDNA區(qū)域建立H3K27me9，從而使rDNA轉(zhuǎn)錄下降，減少rRNA水平，導(dǎo)致細(xì)胞分化。我們的研究首次發(fā)現(xiàn)了RNA結(jié)合蛋白拮抗PRC2復(fù)合物以維持rDNA活躍轉(zhuǎn)錄的機(jī)制。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈曉驊和博士后張惠為本文通訊作者，沈曉驊課題組博士后張惠，博士研究生吳中洋和盧雨陽(yáng)為該論文第一作者。這一課題的胚胎實(shí)驗(yàn)得到了清華大學(xué)頡偉課題組黃波博士的幫助，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)王建龍課題組提供了有益的指導(dǎo)意見。該研究得到了科技部和國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助。
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https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)31671-7
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