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銀屑病是一種慢性炎癥性自身免疫皮膚病，病程較長(zhǎng)，并有反復(fù)發(fā)作傾向。主要臨床表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)大小不等、境界清楚的紅色鱗屑性斑塊，伴有輕重不等的瘙癢，且伴隨一定的并發(fā)癥。世界范圍內(nèi)的發(fā)病率大約2%，目前尚無(wú)法完全治愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)IL-17A主要通過(guò)IL-7RA/IL-7RC異源二聚體受體激活下游通路，參與多種自身免疫疾病的疾病進(jìn)程，其中包括銀屑病。在臨床上針對(duì)IL-17A?的單抗Secukinumab?以及針對(duì)IL-17RA?的單抗Brodalumab?都對(duì)銀屑病有顯著的治療效果。但是人們對(duì)于IL-17A是否還能通過(guò)其它受體調(diào)控下游信號(hào)通路和相關(guān)疾病，尚未有研究。目前已知IL-17細(xì)胞因子家族包括IL-17A→IL-17F六個(gè)成員，其受體家族包括IL-17RA→IL-17RE五個(gè)成員。然而在IL-17受體家族中，IL-17RD的基因由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院常智杰實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn),?而其配體至今尚未有定論。此外，人們對(duì)于IL-17RD的具體生理功能和相關(guān)機(jī)制，尚缺乏深入的研究。

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在本研究中，研究者在咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型中發(fā)現(xiàn)，與Il17a/f雙敲除的小鼠相比，Il17rc的敲除僅部分減輕了疾病癥狀，提示皮膚中可能有其他IL-17A的受體存在。在利用293T過(guò)表達(dá)體系篩選IL-17A潛在受體的實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)IL-17A除了能與IL-17RA和IL-17RC結(jié)合，還能結(jié)合IL-17RD，包括以純化蛋白的方式相互作用。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)IL-17RD在角質(zhì)形成細(xì)胞中高表達(dá)，且能與IL-17A家族通用的受體IL-17RA形成受體復(fù)合物。這些發(fā)現(xiàn)表明IL-17RD很可能是IL-17A的一個(gè)候選受體。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Il17rd的基因敲除能夠?qū)е逻溧Ｌ卣T導(dǎo)的小鼠銀屑樣皮膚炎癥得到部分緩解，表現(xiàn)為皮膚組織浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞、?δT細(xì)胞減少，以及銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)降低。機(jī)制上，研究者發(fā)現(xiàn)IL-17RD主要通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)揮功能。在IL-17RD缺失的角質(zhì)形成細(xì)胞中，IL-17A誘導(dǎo)的銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子（CXCL1，CXCL2，CCL20）及抗菌肽S100A9等IL-17A下游基因表達(dá)均受到抑制。這一點(diǎn)也在Il17rd基因敲除小鼠銀屑病模型中得到驗(yàn)證。至此，研究者從生化層面、細(xì)胞水平和生理功能三個(gè)方面證實(shí)IL-17RD是IL-17的一個(gè)新受體。

為了了解IL-17RD與IL-17RC在介導(dǎo)IL-17功能上的異同，研究者系統(tǒng)地對(duì)比了二者與IL-17A的相互作用及其在角質(zhì)形成細(xì)胞中對(duì)IL-17A下游信號(hào)通路及相關(guān)基因表達(dá)的影響，結(jié)果表明，在角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-17RA/RC受體與IL-17RA/RD受體共同參與了IL-17A下游基因的表達(dá)，而Il17rc和Il17rd雙敲除則表現(xiàn)為IL-17A信號(hào)的完全抑制。與IL-17RA/IL-17RC復(fù)合體不同，IL-17RA/IL-17RD復(fù)合物受體只能結(jié)合IL-17A，而不能與IL-17F或IL-17A/IL-17F異二聚體結(jié)合。此外，IL-17RD與IL-17A的親和力顯著低于IL-17RC與IL-17A的結(jié)合，這一點(diǎn)也體現(xiàn)在Il17rc的敲除能導(dǎo)致IL-17A下游的主要信號(hào)均受到損害，如NF-κB、p38、Erk、JNK等通路，而Il17rd則主要影響p38和JNK信號(hào)通路的激活。轉(zhuǎn)錄組學(xué)的結(jié)果表明，IL-17RC特異性調(diào)節(jié)的基因主要參與了細(xì)胞因子及其受體的相互作用、以及MAPK信號(hào)通路，而IL-17RD特異性調(diào)節(jié)的基因則參與了膽固醇代謝等過(guò)程。此外，研究者發(fā)現(xiàn)IL-17A能夠利用IL-17RC和IL-17RD兩個(gè)受體，共同誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)IL-23，并證明角質(zhì)形成細(xì)胞來(lái)源的IL-23對(duì)銀屑病的疾病進(jìn)程有重要作用。研究者的這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于深入了解IL-17A在相關(guān)自身免疫疾病中的功能和機(jī)制有重要的作用。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨教授為本文的通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后蘇旸為該論文的第一作者，論文的其他合作者還包括來(lái)自華東師范大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)附屬第十醫(yī)院、及新墨西哥大學(xué)健康科學(xué)中心的合作者。本研究由科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京市科委、及清華大學(xué)-北京大學(xué)聯(lián)合生命科學(xué)中心提供支持。

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