生命學(xué)院鐘毅課題組揭示不同記憶組分主動(dòng)遺忘的下游分子機(jī)制
2019年9月 5日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鐘毅課題組在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了題為“果蠅不穩(wěn)定記憶和穩(wěn)定記憶主動(dòng)遺忘的遺傳解析”（Genetic Dissection of Active Forgetting in Labile and Consolidated Memories in Drosophila）的研究論文。該論文首次對(duì)果蠅不穩(wěn)定短記憶和穩(wěn)定長(zhǎng)記憶主動(dòng)遺忘的下游分子機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)地比較和解析，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定短記憶的主動(dòng)遺忘由Rac1/WAVE complex/ Dia通路介導(dǎo)，而穩(wěn)定長(zhǎng)記憶的主動(dòng)遺忘通過(guò)Cdc42/WASp/ Arp2/3 complex通路介導(dǎo)。由于Dia和Arp2/3 complex被報(bào)道分別調(diào)控神經(jīng)元微絲骨架線性生長(zhǎng)和分支生長(zhǎng)，這使得本論文研究成果提供了一個(gè)有趣的可能性：穩(wěn)定性不同的記憶組分的主動(dòng)遺忘可能與神經(jīng)元不同形式的微絲結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)方式有關(guān)。
早在1885年，德國(guó)心理學(xué)家艾賓浩斯（Hermann Ebbinghaus）就描繪出了人類大腦對(duì)于新習(xí)得記憶的遺忘曲線，從此開始了人類探尋遺忘奧秘的旅程。在隨后的一百多年間，許多學(xué)者利用實(shí)驗(yàn)心理學(xué)的方法，試圖尋找遺忘的產(chǎn)生機(jī)制，也隨之創(chuàng)造了多種理論去解釋遺忘現(xiàn)象，但最終都未能獲得統(tǒng)一答案。遺忘現(xiàn)象作為人類記憶的基本特征，雖然在心理學(xué)中被廣泛地研究和報(bào)道，但是在神經(jīng)生物學(xué)的研究中幾乎無(wú)人問(wèn)津，儼然成為了被“遺忘”的角落。主要原因可能是遺忘過(guò)程被簡(jiǎn)單地認(rèn)為是記憶失敗的另外一種描述方式，是一個(gè)被動(dòng)的過(guò)程（記得差則忘得快，記得好則忘得慢），從而忽略了遺忘自身可能存在獨(dú)特的分子機(jī)制。
直到2010年，鐘毅教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了主動(dòng)遺忘的生物機(jī)制，即學(xué)習(xí)過(guò)程本身會(huì)激活遺忘信號(hào)分子通路來(lái)主動(dòng)地遺忘所形成的記憶（Shuai et al., 2010, Cell）。這種主動(dòng)遺忘機(jī)制并不影響學(xué)習(xí)自身效果的好壞，而是特異影響已獲得記憶遺忘速度的快慢。而且不同記憶組分會(huì)分別擁有專屬的主動(dòng)遺忘機(jī)制。如在果蠅嗅覺懲罰學(xué)習(xí)中，一次訓(xùn)練（5分鐘）即可同時(shí)產(chǎn)生兩種性質(zhì)完全不同的記憶組分：不穩(wěn)定的、維持幾個(gè)小時(shí)的麻醉敏感記憶（ASM, anesthesia-sensitive memory）和較為穩(wěn)定的、維持一天以上的抗麻醉記憶（ARM, anesthesia-resistant memory）。鐘毅課題組先后發(fā)現(xiàn)一次學(xué)習(xí)會(huì)一方面激活小G蛋白家族中的Rac1分子來(lái)抹掉不穩(wěn)定的、維持幾個(gè)小時(shí)的麻醉敏感記憶（Shuai, et al., 2010, Cell），另一方面激活另一個(gè)小G蛋白家族成員Cdc42分子來(lái)遺忘較為穩(wěn)定的、維持一天以上的抗麻醉記憶（Zhang, et al., 2016, Cell Reports）。然而Rac1與Cdc42分別介導(dǎo)的遺忘機(jī)制的具體下游分子通路并不清楚。近日鐘毅課題組在線發(fā)表的研究論文首次解析了這兩種遺忘機(jī)制的下游分子通路：Rac1/WAVE complex/ Dia通路介導(dǎo)短記憶組分（不穩(wěn)定的、維持幾個(gè)小時(shí)的麻醉敏感記憶）的主動(dòng)遺忘，而Cdc42/WASp/ Arp2/3 complex通路介導(dǎo)長(zhǎng)記憶組分（較為穩(wěn)定的、維持一天以上的抗麻醉記憶）的主動(dòng)遺忘。這兩種主動(dòng)遺忘機(jī)制均發(fā)生在果蠅學(xué)習(xí)記憶中樞蘑菇體中（蘑菇體約包含4000個(gè)神經(jīng)元，整個(gè)果蠅大腦有10萬(wàn)以上的神經(jīng)元）。有趣的是，細(xì)胞生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Dia直接負(fù)責(zé)微絲骨架的線性生長(zhǎng)，而Arp2/3 complex則負(fù)責(zé)微絲骨架的分支生長(zhǎng)。這提示我們不同記憶組分的主動(dòng)遺忘功能可能與神經(jīng)元的微絲骨架結(jié)構(gòu)的不同形式的動(dòng)態(tài)變化相關(guān)。這些研究成果一方面將我們對(duì)遺忘分子機(jī)制的理解帶入了更加精細(xì)的維度，另一方面為直接調(diào)控遺忘功能提供了更多有效的藥理學(xué)靶點(diǎn)。
圖1. 穩(wěn)定記憶和不穩(wěn)定記憶的遺忘機(jī)制解析
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生高揚(yáng)、美國(guó)Janelia Research Campus的研究專員帥祎春、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院已畢業(yè)博士生張煦晨和博士生彭榆瑋為本文共同第一作者。王連章老師、賀敬博士參與本文研究。清華大學(xué)鐘毅教授和李乾助理研究員為本文共同通訊作者。本研究感謝Jennifer A. Zallen博士、 Ronald L. Davis博士、Ulrike Heberlein博士、Gerry Rubin博士和André Fiala博士贈(zèng)送的果蠅品系，感謝歐光朔研究員、梁鑫研究員、胡皖桐博士、張?jiān)拼ú┦?、趙博涵和雷博提供的幫助和建議，感謝國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市科委和清華-北大生命聯(lián)合中心的資助。
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