清華大學(xué)生命學(xué)院王宏偉課題組和俞立課題組合作報(bào)道微絲骨架調(diào)控自噬溶酶體再生的新機(jī)制
2019年8月16日，生命學(xué)院王宏偉課題組和俞立課題組合作在《自然-通訊》(Nature Communications)上發(fā)表題為“WHAMM蛋白介導(dǎo)自噬溶酶體表面分枝狀微絲骨架形成啟動(dòng)自噬溶酶體管化”(WHAMM initiates autolysosome tubulation by promoting actin polymerization on autolysosomes)的學(xué)術(shù)文章。
細(xì)胞自噬是一個(gè)保守的依賴溶酶體的降解途徑。哺乳動(dòng)物細(xì)胞在營養(yǎng)匱乏等條件下形成自噬體，自噬體再與溶酶體融合后形成自噬溶酶體并對(duì)其底物進(jìn)行降解。這一過程會(huì)迅速消耗細(xì)胞內(nèi)的溶酶體。為了維持細(xì)胞內(nèi)溶酶體的穩(wěn)態(tài)，自噬溶酶體會(huì)發(fā)生管化，回收并生成新的溶酶體。這一過程被稱為自噬溶酶體再生1。自2010年首次報(bào)道自噬溶酶體再生現(xiàn)象以來，俞立課題組先后篩選并鑒定出一系列參與調(diào)控自噬溶酶體再生的分子，并通過詳實(shí)的細(xì)胞生物學(xué)研究揭示了一個(gè)基于PI(4,5)P2，網(wǎng)格蛋白(Clathrin)和馬達(dá)蛋白(Kif5B)等分子機(jī)器調(diào)控的自噬溶酶體管化與再生的機(jī)制2, 3，為理解自噬溶酶體管化以及普遍的生物膜管化機(jī)理作出了重要的貢獻(xiàn)。
在本次工作中，王宏偉和俞立合作共同指導(dǎo)的博士研究生代安邦首次發(fā)現(xiàn)WHAMM蛋白在自噬溶酶體再生機(jī)制中發(fā)揮重要作用。WHAMM蛋白是促進(jìn)Arp2/3蛋白復(fù)合體介導(dǎo)分枝狀微絲骨架形成的重要激活因子，然而其參與的生物學(xué)過程尚未明確。他們首先通過建立穩(wěn)定表達(dá)帶有熒光標(biāo)簽的WHAMM的NRK細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)WHAMM在自噬溶酶體上有著明顯的定位。而后結(jié)合熒光顯微鏡和電子顯微鏡手段，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在WHAMM敲除的NRK細(xì)胞中，自噬溶酶體再生過程中重要的管化現(xiàn)象有著顯著的減少，并伴隨著巨大的自噬溶酶體的累積，表明自噬溶酶體的再生發(fā)生異常。通過對(duì)WHAMM蛋白自身的功能的探索，研究進(jìn)一步揭示了WHAMM通過N-端兩段兩親性的螺旋序列與自噬溶酶體表面的磷脂PI(4,5)P2特異性結(jié)合，并在自噬溶酶體表面介導(dǎo)分枝狀微絲骨架的生成來調(diào)控自噬溶酶體管化現(xiàn)象。綜上所述，本次工作揭示了分枝狀微絲骨架的生成是自噬溶酶體再生過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了人們對(duì)于自噬溶酶體再生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也有助于理解細(xì)胞內(nèi)普遍存在的分枝狀微絲骨架參與的膜形變過程。
WHAMM調(diào)控自噬溶酶體管化的活細(xì)胞成像和作用模型
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王宏偉教授和俞立教授為該論文的共同通訊作者。2013級(jí)生命學(xué)院博士生代安邦為該論文的第一作者。本課題得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部和北京市科委等的經(jīng)費(fèi)支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-11694-9
參考文獻(xiàn):
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3. Du, W. et al. Kinesin 1 Drives Autolysosome Tubulation. Developmental Cell 37, 326-336 (2016).
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