清華大學生命學院劉萬里團隊發(fā)表特邀綜述，提出源自PIP2代謝環(huán)路的“內燃機”新模型，用于解釋B細胞受體持續(xù)免疫活化的原動力
2019年8月12日，清華大學生命學院劉萬里團隊在《免疫學綜述》（Immunological Reviews）發(fā)表題為《A PI(4,5)P2‐derived “gasoline engine model” for the sustained B cell receptor activation》的特邀綜述。在此綜述論文中，依據其團隊2017年在《Science Immunology》報道的B淋巴細胞免疫突觸中起源于時空特異性分布的PIP2水解與合成代謝環(huán)路，抽象歸納出用于解釋B細胞受體持續(xù)免疫活化原動力的新模型，并將其形象化為“內燃機”模型。
B淋巴細胞作為抗體免疫應答過程中的重要參與者，守衛(wèi)著人類的健康，其免疫活化是啟動體液免疫反應的關鍵步驟。B細胞的免疫活化在其質膜表面BCR識別抗原后快速啟動，具有高度的瞬時性和動態(tài)性特點，一直是免疫學領域的研究難點和熱點。BCR識別抗原后寡聚化形成信號轉導微簇體聚集在抗原與細胞接觸的界面，并進一步形成免疫突觸，共同作為免疫活化觸發(fā)和調控平臺，負責抗原攫取以及持續(xù)性的跨膜信號轉導。在體內復雜環(huán)境中，B細胞可能遇到抗原稀少，且抗原的理化性質多樣的狀況，這需要B細胞具備高效跨膜信號放大機制來促使最終的免疫活化; 另外，PIP2作為細胞膜上的稀有脂類，其再生機制如何感知其消耗，以及該過程如何影響B(tài)細胞的免疫活化都是這個領域最根本，但是尚未得到解決的核心科學問題。劉萬里團隊近年來利用基因修飾技術、免疫缺陷疾病相關突變體，結合多種脂類活細胞適用性的生物指示器和基于全內反射熒光顯微鏡的高速高分辨率成像系統(tǒng)，在小鼠和人的B淋巴細胞中對免疫突觸內PIP2代謝產物的時空分布及其調控B淋巴細胞免疫活化的分子機制開展了一系列攻關。
劉萬里團隊發(fā)現B細胞活化后PIP2在B細胞免疫突觸中的含量不降反升，并且表現出在BCR信號微簇體內消減而在微簇體外部增加的特點。他們進一步發(fā)現在抗原識別后，BCR微簇體內磷脂酶PLCγ2水解PIP2，而在BCR微簇體外發(fā)生磷脂酰肌醇4-酸5-激酶(PIP5K)催化的PIP2再生，從而形成BCR微簇體內部的PIP2的低密度和外部的PIP2高密度的密度勢差。接下來，他們探索微簇體內PIP2的密度衰減信號如何傳遞到微簇體外，進而指導PIP2在其外部的再生。經過高速高分辨率的單分子成像實驗，他們發(fā)現該信號傳遞是通過一系列PIP2代謝產物形成的正反饋環(huán)路來實現的: BCR微簇體內部PIP2水解后產生的二酰甘油(DAG)快速擴散至BCR微簇體之外，被主要存在于微簇體外部的二酰甘油激酶DGKζ轉化為PA, PA進一步招募和促進PIP5K到微簇體外部催化PIP2再生; 介導PIP2水解和再生代謝環(huán)路的分子機器在BCR微簇體內外的差異性時空分布, 確保PIP2在BCR微簇體內外的密度梯度勢差，從而源源不斷的促進B細胞持續(xù)可控的活化。
劉萬里團隊在這篇新發(fā)表的特邀綜述中，系統(tǒng)回顧那些對揭示該源自PIP2信號放大機制有貢獻的研究歷史?；谶@些結果，他們歸納提出“內燃機”模型，其中微簇體內B細胞信號的激活類似于汽油發(fā)動機燃燒室內汽油燃燒的工作原理。具體地，PIP2信號放大回路中的關鍵步驟是PIP2為PLCγ2提供PIP2。PIP2水解與合成衍生的BCR信號放大所依賴的PIP2的一個來源是由DAG-PA-DGKζ-PIP5K模塊從BCR微簇體內部到外部產生的PIP2。該模型的第一個有趣問題是微簇體內部的PLCγ2如何利用微簇體外產生的PIP2，答案是基于濃度梯度的擴散作用。事實上，他們提出BCR微簇體外的高密度PIP2可以緩慢但持久地為微簇體內PLCγ2提供PIP2，這與生活中常見汽車的汽油發(fā)動機汽油供應的方式非常相似。于是，他們做出類比性抽象歸納：BCR微簇體內消耗PIP2促進淋巴細胞信號激活，類似于汽車發(fā)動機內燃燒氣態(tài)汽油為汽車提供動力（如圖所示）。PIP2在微簇體外產生，就像汽油存儲在油箱中。汽油通過油管以緩慢但持久的方式供應給發(fā)動機，類似于PIP2從微簇體外部（油箱）擴散到微簇體內部（內燃機）（如圖所示）。
劉萬里團隊探討該模型對多種免疫受體的普適性。例如，IgM-BCR活化具有更高的機械力閾值，但IgG-BCRs的活化閾值要低得多。他們前期的研究表明IgG-BCR胞內段尾巴中保守的細胞質尾部中帶正電荷的殘基通過在IgG-BCR周圍富集PIP2降低了機械力活化的閾值。用本文中所提的PIP2內燃機模型解釋該現象，即為在IgG-BCR微區(qū)內富集PIP2，為BCR活化及時提供了第一波PIP2，利于IgG-BCR活化啟動，降低了IgG-BCR活化所需的較低機械力。另外，在T細胞中，PIP5K的過表達抑制T細胞活化。但質膜定位的磷酸酶Inp54p對PIP2的消減增強了組成型和抗原誘發(fā)的CD3磷酸化以及抗原刺激的早期TCR信號起始。利用PIP2內燃機模型解釋，即為PIP5K過表達導致質膜上PIP2量增加，可能會導致T細胞微簇體內PIP2的含量增加，這會堵塞信號微簇體（內燃機熄火）。相反，Lck1-12定位區(qū)域PIP2的消減增強了TCR信號。由于TCR信號在Lck1-12所在的脂筏內被激活，因此，可能是因為微簇體內低密度的PIP2促進信號微簇體的激活。
劉萬里是清華大學生命學院、免疫學研究所、清華北大生命科學聯合中心研究員。劉萬里實驗室聚焦B淋巴細胞基礎免疫學研究，整合交叉學科平臺對B細胞免疫識別、免疫活化及相關免疫疾病的致病機理進行研究。回國獨立工作以來，在B細胞異?；罨c相關疾病（Science、J Exp Med、Cell Research、Leukemia兩篇、JACI和eLife 2019b）、脂類代謝網絡調控B細胞活化新機制（Cell、Science Immunology、Cell Reports和Nature Communications兩篇）、受體復合物調控B細胞活化新機制（Science Advances、PNAS和eLife 2019a）和機械力感知系統(tǒng)調控B細胞活化新機制（J Cell Biol、Science Signaling和eLife 2015、2017）等研究方向發(fā)表通訊作者論文（含共同通訊）?；谏鲜龉ぷ?，多次受邀撰寫綜述（Science China Life Sciences、中國免疫學雜志、Cell Research、Protein Cell、Trends ln Immunology、Advances in Immunology、Immunological Review和Cellular Immunology等）。該論文的發(fā)表是劉萬里團隊對B淋巴細胞基礎免疫學研究領域的新貢獻。
清華大學生命學院劉萬里研究員為本文通訊作者。清華大學生命學院已畢業(yè)許晨光博士（即將建立獨立實驗室，開始獨立科研工作）為本文的第一作者。本文相關研究獲得了國家自然科學基金委、生命中心和免疫所的大力支持。
圖：解釋B細胞受體持續(xù)免疫活化的“內燃機”模型
將B細胞活化中PIP2的使用與汽車的發(fā)動機中汽油的使用進行類比。BCR微簇體是B細胞活化的“引擎”。PIP2在微簇體內部水解，就像汽油在發(fā)動機中燃燒。汽油儲存在油箱中類比于PIP2儲存在微簇體外部。PIP2緩慢但持續(xù)地通過慢速擴散供應，正如汽油以緩慢且持久的方式從油箱供應到發(fā)動機
全文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imr.12775?sid=nlm%3Apubmed
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