[交大智慧] 上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院與MIT科研團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)展的膜蛋白的人工設(shè)計(jì)研究取得新突破
近日，Cell旗下刊物iScience在線(xiàn)發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院許平教授團(tuán)隊(duì)與MIT媒體實(shí)驗(yàn)室的張曙光教授（美國(guó)發(fā)明家科學(xué)院院士，我校顧問(wèn)教授）的合作研究論文“Non-full-length Water-Soluble CXCR4QTY?and CCR5QTY?Chemokine Receptors: Implication for Overlooked Truncated but Functional Membrane Receptors”，該工作是合作開(kāi)展膜蛋白的人工設(shè)計(jì)研究以來(lái)取得的又一突破。該研究發(fā)現(xiàn)截短的免疫受體蛋白具備體內(nèi)生理功能，這些蛋白曾一度被認(rèn)為是沒(méi)有生物學(xué)功能的。這是趨化因子受體研究領(lǐng)域的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)，為探索非全長(zhǎng)趨化因子受體的生理功能開(kāi)辟了新領(lǐng)域。MIT慶睿博士與上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院陶飛研究員為論文共同第一作者，張曙光教授和慶睿博士為論文的共同通訊作者。
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一直以來(lái)人們認(rèn)為截短的趨化因子受體蛋白在生物體中是沒(méi)有功能的，認(rèn)為它們是假基因，或者是表達(dá)過(guò)程中的錯(cuò)誤造成的。該工作發(fā)現(xiàn)兩個(gè)此類(lèi)受體蛋白的截短版本仍然可以和它們的配體結(jié)合并且感知胞外的信號(hào)。受體蛋白結(jié)合配體的過(guò)程就像是用手去拿茶杯一樣，實(shí)際上并不一定要用五根手指才能拿起茶杯，用兩根手指也可以拿起來(lái)。這是一個(gè)非常合理卻又出人意料的發(fā)現(xiàn)，可為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及代謝調(diào)控研究帶來(lái)新的視野，也可為藥物、仿生器件和新診療手段的開(kāi)發(fā)提供新的契機(jī)。
細(xì)胞癌變通常伴隨著胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的紊亂。在許多情況下，癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)G蛋白偶聯(lián)受體，包括趨化因子受體CXCR4和CCR5。本研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)受體的截短版本仍然可以正常行使功能。這暗示了用截短版本干擾癌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的可能性。細(xì)胞表面的受體是病毒侵襲細(xì)胞的抓手，如果把截短版本的蛋白作為藥物就可以阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。同時(shí)，如果利用這種截短版本的受體蛋白吸收體內(nèi)的多余免疫因子，就可以阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴，也可以避免因?yàn)椴《净蛘呒?xì)菌感染引起的過(guò)度免疫反應(yīng)。除此之外，水溶性的截短受體也可以作為新型納米材料，用于仿生傳感設(shè)備的開(kāi)發(fā)。這種蛋白更容易大量制備和生產(chǎn)，它們和微型電子器件之間的兼容性也更好。天然的膜上受體蛋白則無(wú)法滿(mǎn)足這種應(yīng)用的需求。
張曙光教授認(rèn)為，這個(gè)發(fā)現(xiàn)可以激發(fā)很多重要科學(xué)思考，比如，生物體存在的最小有功能受體是什么？基因組中是否存在專(zhuān)門(mén)編碼非全長(zhǎng)受體的DNA序列？這一發(fā)現(xiàn)也啟示我們應(yīng)該重新思考“假基因”的功能，這些截短的“假基因”極有可能行使著特殊的生理功能。該研究工作受到了多位資深科學(xué)家的關(guān)注。瑞典查爾默斯理工大學(xué)物理化學(xué)系主任Bengt Nordén教授十分贊同這種應(yīng)該重新重視截短功能性受體的看法。他認(rèn)為這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提醒人們應(yīng)該對(duì)大多數(shù)基因組中存在的所謂假基因重新審視，它們可能是基因組的“暗物質(zhì)”，并具有重要作用。必須再次提出“為什么我們的基因組僅使用不到2％的DNA來(lái)編碼基于蛋白質(zhì)的基因？”這個(gè)問(wèn)題。2018年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Sir Greg教授評(píng)價(jià)認(rèn)為該工作非常有意義，它可能代表著一種普遍存在調(diào)控模式。Sir Greg同時(shí)認(rèn)為這種通過(guò)QTY人工設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)水溶化的方法在生物技術(shù)中是非常有用的。劍橋大學(xué)的Tom Blundell教授一直從事分枝桿菌的研究，在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了大量的假基因，他認(rèn)為這個(gè)發(fā)現(xiàn)極其重要，與他們的微生物假基因研究不謀而合。在科技發(fā)展的歷史中意外的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了眾多科學(xué)技術(shù)突破的誕生，比如microRNA的作用，其作用曾經(jīng)一度被人們所忽視，現(xiàn)在卻被認(rèn)為是遺傳調(diào)控所不可或缺的。張曙光教授認(rèn)為意外發(fā)現(xiàn)往往會(huì)照亮我們的知識(shí)盲區(qū)，其最重要的科學(xué)價(jià)值是激發(fā)人們對(duì)被忽略的事物提出疑問(wèn)，剝?nèi)ブR(shí)洋蔥的外層，從更深的層面研究生命的復(fù)雜性。意外發(fā)現(xiàn)也常常為革命性新技術(shù)的誕生打通可能的路徑。
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101670
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