[交大智慧]上海交大生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院科研團(tuán)隊(duì)在DNA硫修飾領(lǐng)域取得新進(jìn)展
近日，生物化學(xué)與分子生物學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《Nucleic Acids Research》發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄧子新團(tuán)隊(duì)賀新義研究員和趙一雷教授在DNA硫修飾領(lǐng)域聯(lián)合領(lǐng)銜，與復(fù)旦大學(xué)甘建華研究員課題組共同合作的最新研究成果——“DNA backbone interactions impact the sequence specificity of DNA sulfur-binding domains: revelations from structural analyses”，上海交通大學(xué)博士研究生于昊為第一作者，賀新義研究員和趙一雷教授為共同通訊作者。
前期研究揭示，DNA硫修飾是細(xì)菌和古菌中普遍存在的一種新型DNA表觀遺傳修飾，它的本質(zhì)是DNA磷酸骨架上“氧-硫”替換。作為最基礎(chǔ)的遺傳物質(zhì)，DNA上任何細(xì)微的結(jié)構(gòu)改變都會(huì)對(duì)細(xì)胞生理代謝產(chǎn)生全局性的影響，比如DNA甲基化修飾與基因表達(dá)、細(xì)胞分化、癌癥發(fā)生等息息相關(guān)。這些特定修飾DNA的識(shí)別蛋白被稱為“Reader”。?最新的這項(xiàng)研究正是一大類DNA硫修飾?“Reader”的首次發(fā)現(xiàn)，它們編碼了一個(gè)保守的硫原子識(shí)別結(jié)構(gòu)域（SBD）。然而，來源于始旋鏈霉菌（Streptomyces pristinaespiralis）的SBDSpr能識(shí)別三種天然硫修飾核心序列（GGCC、GATC、GAAC），且結(jié)合力依次下降，而來自于天藍(lán)色鏈霉菌的SBDSco研究只能識(shí)別GGCC序列。為了解釋以上問題，該小組成功解析SBDSpr與三種硫修飾核心序列的復(fù)合體晶體結(jié)構(gòu)，闡明了與不同序列結(jié)合力差異的分子機(jī)制。在比較SBDSpr及SBDSco蛋白與共同的底物GGCC的復(fù)合物結(jié)構(gòu)時(shí)意外發(fā)現(xiàn)：硫配位腔體附近的無規(guī)則卷曲結(jié)構(gòu)與DNA磷酸骨架的靜電作用在SBD蛋白底物寬泛性中起重要作用，當(dāng)將SBDSco中的無規(guī)卷曲中的關(guān)鍵位點(diǎn)由負(fù)電荷氨替換為正電荷時(shí)，突變蛋白可以識(shí)別更多的DNA硫修飾核心序列（圖1），這是通過改變蛋白與DNA骨架相互作用來改變其DNA序列選擇性的首次報(bào)道，對(duì)深入了解DNA硫修飾在不同微生物及其個(gè)體之間巨大差異或異質(zhì)性的分子機(jī)制，拓展識(shí)別位點(diǎn)的特異性等具有重要意義。
圖1：?SBDSco中與DNA骨架的靜電作用從相互排斥改變?yōu)橄嗷ノ?，突變的蛋白獲得了對(duì)另外幾種DNA硫修飾序列的識(shí)別。
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賀新義研究員長期從事DNA硫修飾及硫修飾依賴型核酸酶的研究。該論文是繼他們連續(xù)報(bào)道首例硫修飾依賴型核酸酶ScoMcrA（PLoS Genetics，2010），揭示了硫原子識(shí)別機(jī)制（Nature Communications，2018）、SBD同源蛋白SprMcrA的活性研究及改造（Molecular Microbiology，2018）等成果后取得的又一系統(tǒng)性研究進(jìn)展。研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金和上海市“超級(jí)博士后”激勵(lì)計(jì)劃的資助。
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