清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里團(tuán)隊(duì)解析B細(xì)胞受體輔受體FcRL1，作為孤兒受體，發(fā)揮作用的新型分子機(jī)制
2019年7月18日，清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里團(tuán)隊(duì)在科學(xué)雜志的綜合子刊《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）發(fā)表題為“FcRL1內(nèi)在性的招募c-Abl調(diào)控B淋巴細(xì)胞免疫活化與功能”（Fc receptor–like 1 intrinsically recruits c-Abl to enhance B cell activation and function）的研究論文。報(bào)道了FcRL1作為B淋巴細(xì)胞受體活化的共刺激分子內(nèi)在性地增強(qiáng)B細(xì)胞免疫活化與功能的新型分子機(jī)制。
B細(xì)胞免疫活化的強(qiáng)度直接關(guān)系到后續(xù)B淋巴細(xì)胞的分化命運(yùn)以及體液免疫應(yīng)答效率，因此B細(xì)胞活化需要被精準(zhǔn)調(diào)控。過去的研究中，一直認(rèn)為CD19是B細(xì)胞激活過程中最為經(jīng)典的活化型B細(xì)胞受體（BCR）輔助受體，參與BCR活化信號(hào)的上調(diào)以及后續(xù)的細(xì)胞增殖和分化調(diào)控。Fc receptor–like（FcRL）家族是新發(fā)現(xiàn)的表達(dá)在淋巴細(xì)胞表面膜聯(lián)受體家族，其中Fc receptor–like 1（FcRL1）特異性表達(dá)在B細(xì)胞表面。雖然FcRL1分子的確切生理配體依然未知，但是其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有兩個(gè)潛在的ITAM樣序列，且已有文獻(xiàn)報(bào)道針對(duì)FcRL1的抗體交聯(lián)能夠增強(qiáng)B細(xì)胞活化和增殖。因此，F(xiàn)cRL1研究領(lǐng)域，尚待解釋的核心問題是，在FcRL1生理配體未知的情況下，如何闡述FcRL1的生理重要性，且解析FcRL1增強(qiáng)B細(xì)胞免疫活化和功能的分子機(jī)制。
本研究通過利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建FcRL1缺失的模式細(xì)胞系以及小鼠動(dòng)物模型，將高清高分辨率的全內(nèi)反射熒光顯微鏡與傳統(tǒng)的生物化學(xué)技術(shù)相結(jié)合，系統(tǒng)地研究了FcRL1參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞活化和功能機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)FcRL1可以被BCR交聯(lián)刺激強(qiáng)制性招募到B細(xì)胞免疫突觸中（如圖所示），發(fā)生寡聚化，從而觸發(fā)FcRL1的胞內(nèi)段Y281ENV基序中酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，為含有SH2結(jié)構(gòu)域的激酶c-Abl提供理想的附著位點(diǎn)（docking site），實(shí)現(xiàn)對(duì)c-Abl激酶分子的招募。FcRL1和c-Abl信號(hào)傳導(dǎo)模塊進(jìn)一步有效地增強(qiáng)了B淋巴細(xì)胞的活化和增殖。FcRL1缺失并不影響B(tài)細(xì)胞發(fā)育，但是FcRL1缺失的小鼠表現(xiàn)出了T細(xì)胞依賴性與非依賴性抗原觸發(fā)的抗體水平顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)小鼠在免疫后生發(fā)中心的形成和濾泡外漿細(xì)胞反應(yīng)都因?yàn)镕cRL1的缺失而被顯著抑制。該研究系統(tǒng)地驗(yàn)證FcRL1作為活化型輔助受體以非配體依賴性模式參與到BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控中的機(jī)制，分析 FcRL1通路與 CD19通路之間的相似性與差異性，為開展以FcRL1為靶點(diǎn)的免疫治療手段以及信號(hào)阻斷藥物研發(fā)提供了重要的理論基礎(chǔ)。
劉萬里研究員在加入清華大學(xué)生命學(xué)院、免疫學(xué)研究所、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合以來，研究團(tuán)隊(duì)聚焦B淋巴細(xì)胞基礎(chǔ)免疫學(xué)研究，整合交叉學(xué)科平臺(tái)對(duì)B細(xì)胞免疫識(shí)別、免疫活化及相關(guān)免疫疾病的致病機(jī)理進(jìn)行研究。自2011年回國獨(dú)立工作以來，在B細(xì)胞異常活化與相關(guān)疾?。⊿cience、J Exp Med、Leukemia兩篇、Cell Research和eLife）、脂類代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控B細(xì)胞活化新機(jī)制（Cell、Science Immunology、Cell Reports和Nature Communications兩篇）、受體復(fù)合物調(diào)控B細(xì)胞活化新機(jī)制（Science Advances、PNAS、eLife和Chemical Science）和機(jī)械力感知系統(tǒng)調(diào)控B細(xì)胞活化新機(jī)制（J Cell Biol、Science Signaling和eLife兩篇）等方面有所建樹?；谏鲜龉ぷ鳎啻问苎珜懢C述（Trends ln Immunology、Advances in Immunology和Immunological Review等）。該論文的發(fā)表是劉萬里研究團(tuán)隊(duì)對(duì)B淋巴細(xì)胞基礎(chǔ)免疫學(xué)研究領(lǐng)域的新貢獻(xiàn)。
清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里研究員為本文共同通訊作者/最后責(zé)任作者，韓國成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院金兌振（Tae Jin Kim）教授，美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心李全貞（Quan-Zhen Li）教授為本文共同通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院博士研究生趙興旺、碩士研究生謝恒義和PTN博士研究生趙萌為本文共同第一作者。本研究獲得了國家自然科學(xué)基金委、生命中心和免疫所的大力支持。
（BCR識(shí)別抗原后，F(xiàn)cRL1胞內(nèi)Y281ENV基序招募c-Abl增強(qiáng)B細(xì)胞活化）
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