[交大智慧]上海交大董濤團(tuán)隊(duì)在病原細(xì)菌相互作用機(jī)制研究方面取得新發(fā)現(xiàn)
近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室董濤團(tuán)隊(duì)揭示了細(xì)菌如何應(yīng)對(duì)外來(lái)攻擊所采用的多種防御策略，闡明了一種獨(dú)特的細(xì)菌間“以牙還牙”（Tit-for-tat）的作用機(jī)制。相關(guān)研究成果以“Differential cellular response to translocated toxic effectors and physical penetration by the type VI secretion system”為題發(fā)表于Cell?Press旗下Cell Reports雜志。上海交通大學(xué)碩士研究生梁小夜、博士研究生裴同同為共同作者，董濤研究員為通訊作者。本文是董濤團(tuán)隊(duì)在前期工作的基礎(chǔ)上(1–3)，通過(guò)繼續(xù)深入探討病原細(xì)菌互作機(jī)制而取得的新成果，對(duì)抑制病原細(xì)菌并開(kāi)發(fā)新的治療手段有重要價(jià)值。
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董濤團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期研究的是細(xì)菌VI型蛋白分泌系統(tǒng)（T6SS）。它是一種針狀武器，廣泛存在于革蘭氏陰性細(xì)菌中，并能夠?qū)⒍喾N具有不同抗菌活性或細(xì)胞毒性的效應(yīng)蛋白在2毫秒內(nèi)直接注射到受體細(xì)胞內(nèi)。以霍亂弧菌為例，其T6SS能夠在三小時(shí)內(nèi)將相鄰的99.9%的大腸桿菌殺死。T6SS細(xì)菌通過(guò)合成特異性的免疫蛋白來(lái)抑制毒性和實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)。2013年，哈佛大學(xué)的Mekalanos實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌Pa可以利用其T6SS有效的殺死相鄰的霍亂弧菌Vc，但是不會(huì)攻擊失去T6SS活性的Vc，說(shuō)明Pa能夠感知VcT6SS對(duì)其的刺激并作出特異性的反擊(4)。在Pa與VcT6SS+ 和VcT6SS- 的細(xì)菌共存時(shí)，只有VcT6SS+會(huì)被Pa選擇性的清除，而VcT6SS-能夠與Pa共存。這種現(xiàn)象被稱為T(mén)it-for-tat，或者“以牙還牙”。然而，Pa如何感知VcT6SS的攻擊是領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)期沒(méi)有解決的問(wèn)題。
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在本研究中，董濤團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建一系列霍亂弧菌VcT6SS效應(yīng)蛋白活性突變體，并進(jìn)行相關(guān)的生化實(shí)驗(yàn)及顯微觀察實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)性的比較了銅綠假單胞菌在受到VcT6SS的物理穿刺和不同效應(yīng)蛋白攻擊時(shí)作出的響應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)Pa在受到具有磷脂酶活性的效應(yīng)蛋白TseL攻擊后，會(huì)迅速激活自身的T6SS并反擊Vc，而T6SS針狀武器本身的穿刺作用以及其他效應(yīng)蛋白則不能夠激活Pa的T6SS。?
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作者同時(shí)發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌和大腸桿菌對(duì)針狀武器的穿刺作用以及效應(yīng)蛋白的攻擊會(huì)做出不同的響應(yīng)。在受到VcT6SS攻擊后，大腸桿菌能夠利用其多種脅迫應(yīng)激系統(tǒng)抵御T6SS物理性的穿刺以及TseL的毒性作用，但在受到破壞細(xì)胞壁的VgrG3和破壞細(xì)胞膜的VasX效應(yīng)蛋白攻擊時(shí)，會(huì)被迅速的殺滅。銅綠假單胞菌則利用其脅迫應(yīng)激系統(tǒng)對(duì)Vc所有的效應(yīng)蛋白都有較強(qiáng)的防御效果。因此，作者通過(guò)對(duì)T6SS“以牙還牙”這一特殊現(xiàn)象的研究，一方面揭示了一種新的不依賴于免疫蛋白的保護(hù)機(jī)制及T6SS分泌多個(gè)不同毒性蛋白的必要性，另一方面也表明了菌群競(jìng)爭(zhēng)對(duì)細(xì)菌應(yīng)激脅迫反應(yīng)的作用機(jī)制有重要影響。
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微生物廣泛存在于多種復(fù)雜環(huán)境。在過(guò)去的研究中，領(lǐng)域內(nèi)對(duì)于細(xì)菌防御機(jī)制的探究往往聚焦于特定的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境，例如抗生素的殺菌壓力，忽視了在自然環(huán)境中細(xì)菌如何應(yīng)對(duì)其他競(jìng)爭(zhēng)者的攻擊。?而這些來(lái)自于同一生態(tài)位的細(xì)菌間的競(jìng)爭(zhēng)可能對(duì)細(xì)菌的進(jìn)化起到?jīng)Q定性的作用。這項(xiàng)研究表明，細(xì)菌在進(jìn)化過(guò)程中一方面不斷豐富和強(qiáng)化自身的武器，另一方面也在通過(guò)特異性和非特異性的保護(hù)機(jī)制穩(wěn)固自身的抵御能力。這種持續(xù)的“矛與盾”的軍備競(jìng)賽對(duì)研究和理解細(xì)菌在復(fù)雜菌群中的存活及病原菌的侵染機(jī)制是不可或缺的。同時(shí)在抗生素耐藥性日趨嚴(yán)重的時(shí)代，對(duì)微生物廣泛存在的非特異性免疫機(jī)制的探索開(kāi)辟了一類充滿前景的靶標(biāo)。依托相關(guān)研究設(shè)計(jì)新型抗菌藥物，或者提高傳統(tǒng)抗生素殺菌效用的抗菌佐劑，對(duì)于開(kāi)發(fā)高效的病原菌治理策略及創(chuàng)新療法具有重要意義。
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圖：銅綠假單胞菌與大腸桿菌響應(yīng)T6SS攻擊的非特異性保護(hù)機(jī)制
該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金委(31770082)等多個(gè)項(xiàng)目的支持。文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107766
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相關(guān)資料：
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2. Hersch SJ, Watanabe N, Stietz MS, Manera K, Kamal F, Burkinshaw B, Lam L, Pun A, Li M, Savchenko A, Dong TG. 2020. Envelope stress responses defend against type six secretion system attacks independently of immunity proteins. Nature?Microbiology?5:706–714.
3. Pei T-T, Li H, Liang X, Wang Z-H, Liu G, Wu L-L, Kim H, Xie Z, Yu M, Lin S, Xu P, Dong TG.?2020. Intramolecular chaperone-mediated secretion of an Rhs effector toxin by a type VI secretion system. Nature Communications?11:1865.
4. Basler M, Ho BT, Mekalanos JJ. 2013. Tit-for-tat: type VI secretion system counterattack during bacterial cell-cell interactions. Cell?152:884–894.
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