上海交大在抗癌藥物發(fā)酵與代謝工程研究方面獲新進展
?????? 近日，生物工程領(lǐng)域國際知名期刊《Biotechnology & Bioengineering》以《Combination of traditional mutation and metabolic engineering to enhance ansamitocin P-3 production inActinosynnema pretiosum》為題在線發(fā)表了上海交通大學生命科學技術(shù)學院、微生物代謝國家重點實驗室鐘建江教授團隊的最新研究成果。
?????? 安絲菌素P-3（AP-3）是由珍貴橙色束絲放線菌（Actinosynnema pretiosum）產(chǎn)生的美登素類抗生素，具有高效的抗腫瘤和抗菌活性。其抗體偶聯(lián)藥物曲妥珠單抗自2013年以來已在美國、加拿大、歐盟、日本等多個國家上市用于治療乳腺癌，市場前景非常好。但是，迄今為止缺乏對AP-3生產(chǎn)菌的生理代謝方面的深入研究，遺傳改造取得的進展有限，在國際上AP-3的發(fā)酵水平也較低，難以滿足高效生產(chǎn)的商業(yè)化需求。
?????? 鐘建江教授團隊十年前開始與鄧子新院士、白林泉教授等合作，一直致力于AP-3的代謝與發(fā)酵工程研究。前期研究發(fā)現(xiàn)了異丁醇、鎂離子等環(huán)境因子調(diào)節(jié)可提高AP-3的發(fā)酵產(chǎn)量，并從關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄和蛋白組學層面挖掘了異丁醇的作用機制（Bioresour Technol 2011, ?????? ?????? 102:1863-1868；Bioprocess Biosyst Eng 2017, 40:1133–1139）；同時發(fā)現(xiàn)了鎂離子通過促進丙二酰CoA和甲基丙二酰CoA這兩個延伸輔酶A前體的合成從而使AP-3產(chǎn)量在原有基礎(chǔ)上進一步提高（Bioresour Technol 2011, 10: 10147-10150）。
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?????? 該研究結(jié)合傳統(tǒng)誘變方法和代謝工程改造提高抗癌藥物安絲菌素P-3發(fā)酵產(chǎn)量，由博士研究生杜志強、碩士研究生張源為共同第一作者，參與完成者包括團隊年輕教師錢志剛、肖晗等。課題組首先從觀察到安莎類物質(zhì)在254nm存在特征吸收峰為基礎(chǔ)，設(shè)計了高通量篩選方法，從近500株突變株中篩選到一株AP-3高產(chǎn)突變株；緊接著針對該突變株，運用代謝工程手段對AP-3生物合成途徑起始單位3-氨基-5-羥基-苯甲酸(AHBA)途徑以及甲氧基丙二酰ACP途徑進行理性的遺傳改造，有效增強了這兩個前體途徑的供應(yīng)，最終使AP-3產(chǎn)量達到600 mg/L左右，比至今國內(nèi)外報道的最高產(chǎn)素水平（美國專利）還要高50%。該研究進一步從基因轉(zhuǎn)錄水平和中間代謝物胞內(nèi)濃度等揭示了產(chǎn)量提升的理論基礎(chǔ)，也獲得了一些今后可望提高AP-3產(chǎn)量的信息。研究成果將直接有助于降低AP-3的生產(chǎn)成本、促進其商業(yè)應(yīng)用。
?????? 該研究得到了國家自然科學基金（31370083）和上海市科學技術(shù)委員會上海市優(yōu)秀學術(shù)帶頭人計劃（14XD1402600）的大力支持。
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