生命學(xué)院王新泉課題組在中東呼吸綜合征冠狀病毒單克隆中和抗體研究中取得新進(jìn)展
2019年7月11日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王新泉課題組與中國(guó)疾病控制中心病毒病研究所譚文杰課題組合作，在《自然通訊》（Nature Communications）發(fā)表題為“中東呼吸綜合征冠狀病毒刺突蛋白N端結(jié)構(gòu)域上抗體中和表位的結(jié)構(gòu)解析”（Structural definition of a neutralization epitope on the N-terminal domain of MERS-CoV spike glycoprotein）的研究論文。通過研究一株中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV）的新型中和抗體7D10的結(jié)構(gòu)與功能，該論文首次詳細(xì)報(bào)道了位于MERS-CoV刺突蛋白N端結(jié)構(gòu)域（N-terminal Domain, NTD）上的抗體中和表位，并揭示了7D10獨(dú)特的抗病毒機(jī)制。
MERS-CoV是2012年在中東地區(qū)首先發(fā)現(xiàn)的一種新型冠狀病毒，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）同屬于β冠狀病毒，能夠引發(fā)嚴(yán)重的人類呼吸系統(tǒng)疾病。世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計(jì)表明MERS-CoV已造成全球27個(gè)國(guó)家2428例感染，致死率高達(dá)35%，是全球公共健康面臨的嚴(yán)重威脅。針對(duì)MERS-CoV的高活性中和抗體研究是疫苗研發(fā)和抗病毒藥物開發(fā)的重要基礎(chǔ)，目前絕大多數(shù)報(bào)道的MERS-CoV中和抗體都是靶向病毒刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD），并阻斷其與細(xì)胞受體二肽基肽酶4（DPP4）的結(jié)合。例如王新泉課題組與清華大學(xué)張林琦課題組前期報(bào)道的兩株中和抗體MERS-4與MERS-27都是通過靶向RBD抑制MERS-CoV與受體DPP4的結(jié)合（發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》、《科學(xué)報(bào)告》和《細(xì)胞報(bào)告》）?？紤]到RNA病毒基因組的快速變異特性，預(yù)計(jì)RBD區(qū)域的突變可能會(huì)使新產(chǎn)生的毒株逃脫已知的靶向RBD抗體的中和作用。
7D10與NTD結(jié)構(gòu)以及7D10中和機(jī)制
此次研究首先鑒定了MERS-CoV單克隆中和抗體7D10，這株抗體結(jié)合刺突蛋白的NTD，能夠高效中和MERS-CoV假病毒、活病毒對(duì)細(xì)胞的感染以及高滴度假病毒對(duì)小鼠模型的感染。對(duì)NTD與7D10復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定以及位點(diǎn)突變研究揭示了一個(gè)位于刺突蛋白NTD上的全新表位。進(jìn)一步研究表明，7D10的中和作用不只依賴于對(duì)DPP4結(jié)合的抑制，而且在病毒細(xì)胞附著后起作用，抑制膜融合前到膜融合后刺突蛋白的構(gòu)象變化。這些特性使7D10對(duì)含有不同自然突變的MERS-CoV毒株具有廣泛的中和能力，并與不同靶向RBD的中和抗體表現(xiàn)出協(xié)同作用或加和作用，為抗體藥物與疫苗研發(fā)，防止MERS-CoV感染提供了新的理論依據(jù)和思路。
該研究由清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉課題組和中國(guó)疾病控制中心病毒病研究所譚文杰課題組共同完成，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦課題組為本項(xiàng)研究也做出了重要貢獻(xiàn)。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生周海霞和中國(guó)疾病控制中心病毒病研究所陳迎珠為共同第一作者，王新泉教授與譚文杰研究員為本論文的共同通訊作者。該研究得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2016YFD0500307和2016YFD0500301）、國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心和北京市生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-10897-4
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