生命學(xué)院頡偉與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫瑩璞/徐家偉科研團(tuán)隊(duì)合作揭示人類早期胚胎組蛋白修飾重編程過(guò)程
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉課題組與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫瑩璞/徐家偉課題組合作，揭示了人類早期發(fā)育過(guò)程中組蛋白修飾的重編程過(guò)程。研究成果以“人類親本-合子轉(zhuǎn)變中組蛋白修飾的重編程”（Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition）為題，以研究論文的形式于2019年07月04日在《科學(xué)》（Science）上在線發(fā)表。
表觀遺傳學(xué)修飾參與基因表達(dá)調(diào)控并影響個(gè)體發(fā)育。在哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程中，卵細(xì)胞受精形成具有全能性的受精卵，并經(jīng)過(guò)細(xì)胞分裂與分化形成囊胚，后者包含具有多能性的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。伴隨著發(fā)育的進(jìn)行，表觀遺傳學(xué)修飾經(jīng)歷了劇烈的重編程。近年來(lái)，以小鼠等模式生物為研究模型，DNA甲基化、染色質(zhì)開(kāi)放性、染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)以及組蛋白修飾等表觀遺傳學(xué)特征的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程和規(guī)律都逐漸被揭示。以組蛋白修飾為例，之前的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠卵細(xì)胞發(fā)育晚期，組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me3會(huì)以非經(jīng)典的形式分布，并能夠通過(guò)母源繼承的方式傳遞到胚胎中調(diào)控子代的基因表達(dá)和發(fā)育過(guò)程。干擾組蛋白修飾的重編程會(huì)造成小鼠發(fā)育的缺陷。這些研究表明，經(jīng)典的表觀修飾能在發(fā)育早期以非經(jīng)典的形式存在并發(fā)揮獨(dú)特的功能，并對(duì)哺乳動(dòng)物發(fā)育至關(guān)重要。然而，由于人類卵細(xì)胞和早期胚胎樣品的稀缺性，組蛋白修飾的重編程在人類早期胚胎發(fā)育過(guò)程中是否遵循和小鼠相似的重編程規(guī)律、這些重編程對(duì)于人類胚胎發(fā)育的有怎樣的生物學(xué)意義還知之甚少。此外，人類早期胚胎發(fā)育的研究對(duì)于輔助生殖等臨床應(yīng)用也有重要的指導(dǎo)意義。
頡偉實(shí)驗(yàn)室利用并優(yōu)化了蛋白與染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)檢測(cè)的新技術(shù)CUT&RUN，成功地在少至50細(xì)胞的樣品中實(shí)現(xiàn)了組蛋白修飾全基因分布的檢測(cè)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步與孫瑩璞/徐家偉課題組合作，在人類發(fā)育成熟的卵母細(xì)胞和早期胚胎中檢測(cè)了H3K4me3，H3K27me3以及H3K27ac的動(dòng)態(tài)變化。研究結(jié)果表明，人類早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的組蛋白重編程經(jīng)歷了和小鼠非常不同的動(dòng)態(tài)變化。前期研究表明，在小鼠中，H3K4me3與H3K27me3均呈現(xiàn)與體細(xì)胞不同的非經(jīng)典的分布規(guī)律。而在人類卵細(xì)胞中，H3K4me3與H3K27me3均呈現(xiàn)經(jīng)典的分布模式。在受精后，小鼠中母源H3K27me3能夠傳遞至囊胚，而人類的H3K27me3在合子基因組激活前被大規(guī)模地去除，并在基因組激活后重新建立。H3K4me3在合子基因組激活前出現(xiàn)在許多啟動(dòng)子區(qū)域以及基因遠(yuǎn)端開(kāi)放區(qū)域，并伴隨著這些區(qū)域染色質(zhì)開(kāi)放性的建立。研究團(tuán)隊(duì)將這種H3K4me3稱之為預(yù)備性的H3K4me3（priming H3K4me3）狀態(tài)。在合子基因組激活后，這些區(qū)域會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ罨蛞种频臓顟B(tài)。研究人員提出了“表觀基因組重啟”模型（圖）。這些結(jié)果說(shuō)明人類早期發(fā)育中的組蛋白重編程具有高度的物種特異性。研究團(tuán)隊(duì)也研究了人類早期譜系分化過(guò)程的表觀遺傳學(xué)調(diào)控。通過(guò)結(jié)合染色質(zhì)圖譜和已發(fā)表的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)了人類早期譜系的關(guān)鍵調(diào)控因子。有趣的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在人類早期胚胎中，相比較滋養(yǎng)外胚層的特異基因，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（包括上胚層和原始內(nèi)胚層）的特異基因會(huì)更多的被H3K27me3所標(biāo)記。這說(shuō)明不同譜系的特異基因在早期發(fā)育分化過(guò)程中會(huì)被抑制性表觀修飾不對(duì)稱標(biāo)記。綜上所述，這些結(jié)果揭示了人類早期發(fā)育中組蛋白修飾重編程的特殊性以及研究人類早期胚胎發(fā)育的重要性。同時(shí)，這些結(jié)果也為未來(lái)進(jìn)一步理解人類早期胚胎的發(fā)育和臨床指導(dǎo)提供了關(guān)鍵的數(shù)據(jù)和線索。
圖. 人類早期發(fā)育過(guò)程中組蛋白修飾的重編程模式
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫瑩璞、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉以及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐家偉為本文通訊作者，夏煒焜（清華大學(xué)生命科學(xué)CLS博士生）、徐家偉（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、于廣（清華大學(xué)生科院博士生）、姚桂東（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）為本文共同第一作者。北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士生許鍇、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)生馬雪山和博士生張楠也在該課題中做出了重要貢獻(xiàn)。合作實(shí)驗(yàn)室還包括清華大學(xué)那潔課題組。該課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)以及計(jì)算平臺(tái)，以及河南省婦產(chǎn)疾?。ㄉ翅t(yī)學(xué)）臨床研究中心的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金、國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、北京市科委生命科學(xué)前沿培育項(xiàng)目，生命科學(xué)聯(lián)合中心以及美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所國(guó)際研究學(xué)者（HHMI International Research Scholar）的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/early/2019/07/02/science.aaw5118
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