生命學(xué)院王一國團(tuán)隊(duì)揭示嗅覺受體調(diào)控糖代謝穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制
6月20日，清華大學(xué)生命學(xué)院王一國課題組在國際著名期刊《細(xì)胞代謝》 （Cell Metabolism）上發(fā)表了題為《OLFR734作為Asprosin的受體調(diào)控葡萄糖代謝》（OLFR734 Mediates Glucose Metabolism as a Receptor of Asprosin）的研究論文，首次報(bào)道了嗅覺受體OLFR734作為Asprosin的受體促進(jìn)肝臟糖異生。
隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展以及人們生活方式的改變，2型糖尿病成為嚴(yán)重影響人們健康和生活質(zhì)量的重要疾病。血液中葡萄糖濃度的升高是2型糖尿病的典型特征。糖異生負(fù)責(zé)了正常人體空腹饑餓過夜后大約一半的葡萄糖生成，以及2型糖尿?。═2D）病人空腹后葡萄糖增量。此外，目前臨床上針對(duì)糖尿病治療的藥物大多靶向糖異生的調(diào)節(jié)。
肝臟是糖異生的主要器官。在體內(nèi)，肝臟糖異生受到體內(nèi)多重激素水平的調(diào)控，如胰島素和胰高血糖素等。Asprosin是機(jī)體在饑餓時(shí)白色脂肪組織分泌的一種激素，可以通過結(jié)合未知的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）促進(jìn)肝臟糖異生。
在該項(xiàng)研究中，研究人員通過GPCR siRNA文庫篩選發(fā)現(xiàn)嗅覺受體OR4M1的敲低抑制了糖異生基因表達(dá)，Olfr734（人源OR4M1的同源基因）敲除小鼠表現(xiàn)出糖異生能力下降以及胰島素敏感性增強(qiáng)。通過用純化的OLFR734在FBS（牛血清）中分離簽訂了其配體可能是Asprosin。該研究進(jìn)一步通過體外結(jié)合試驗(yàn)證明了Asprosin是OLFR734的配體（Kd？18nM）。同時(shí)他們通過小鼠水平的生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Asprosin通過OLFR734激活了下游cAMP-PKA通路，促進(jìn)糖異生基因G6pc和Pck1的表達(dá)，進(jìn)而升高血糖。給小鼠注射Asprosin抗體后能夠阻斷Asprosin/OLFR734對(duì)糖異生的促進(jìn)作用，因而干擾Asprosin和OLFR734的相互作用或許可以作為糖尿病治療的一個(gè)靶點(diǎn)。
嗅覺受體OLFR734作為激素Asprosin的受體調(diào)控葡萄糖代謝
綜上，該研究首次確定了嗅覺受體OLFR734作為Asprosin的受體在饑餓和肥胖情況下對(duì)維持機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用，為糖尿病的治療提供了一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，同時(shí)拓展了嗅覺受體的非嗅覺功能。
清華大學(xué)生命學(xué)院王一國副教授為本文的通訊作者。生命學(xué)院已畢業(yè)博士生李二偉、2013級(jí)博士生單海麗、博士后陳力群、2015級(jí)博士生隆艾君、已畢業(yè)博士生張?jiān)獮楸疚牡墓餐谝蛔髡?。本研究獲得了科技部、國家自然科學(xué)基金委、北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖中心和生命科學(xué)聯(lián)合中心的大力支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30262-1
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