韓澤廣團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型甘油三酯代謝調(diào)控分子LZP
?????? 近日著名學(xué)術(shù)期刊PLOS Genetics在線發(fā)表我院韓澤廣教授課題組最新研究成果《LZP is required for hepatic triacylglycerol transportation through maintaining apolipoprotein B stability》。
?????? 韓澤廣課題組長(zhǎng)期從事肝臟相關(guān)疾病的研究，早期通過(guò)系統(tǒng)生物學(xué)策略發(fā)現(xiàn)肝臟特異表達(dá)的分泌蛋白LZP（Liver specific ZP domain containing protein），在肝細(xì)胞癌組織低表達(dá)，而LZP在肝臟的具體功能不清楚。為了系統(tǒng)深入地研究LZP的功能，課題組構(gòu)建了Lzp剔除小鼠，探索LZP在肝臟正常生理過(guò)程中的作用。肝臟作為主要的代謝器官，參與糖和脂肪的代謝，而Lzp剔除小鼠對(duì)血糖和胰島素敏感性相關(guān)的信號(hào)通路沒(méi)有影響。進(jìn)而聚焦到脂肪代謝，然而LZP并不參與肝臟脂肪合成、氧化和分泌相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。而結(jié)果研究顯示Lzp敲除小鼠血清甘油三酯（TG）減少，極低密度脂蛋白(VLDL)分泌下降，抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，同時(shí)Lzp剔除小鼠也呈現(xiàn)肝體比升高、肝臟脂質(zhì)累積，載脂蛋白 ApoB 水平下降，提示LZP可能參與肝臟的脂肪分泌。通過(guò)進(jìn)一步的分子和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明LZP可以和ApoB及其E3泛素連接酶AMFR結(jié)合，抑制AMFR與其底物ApoB的結(jié)合量，從而一定程度抑制ApoB的泛素化降解。而Lzp缺失影響apoB的穩(wěn)定性、導(dǎo)致TG從肝臟分泌減少，最終引起血清TG降低。
圖1.Lzp基因敲除小鼠抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖（A-B），血清甘油三酯（TG）減少（D，上），但高脂飲食時(shí)肝體比升高（C）、肝臟脂質(zhì)TG累積（D，下；E），而轉(zhuǎn)染外源LZP后，肝細(xì)胞TG下降（F）。
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圖2. 肝臟甘油三酯分泌入血需要LZP。正常情況下，LZP在肝臟表達(dá)，隨極低密度脂蛋白(VLDL)分泌至血液中（A），而Lzp基因敲除小鼠可以導(dǎo)致肝臟中載脂蛋白 ApoB100明顯下降，而沒(méi)有影響其他相關(guān)分子（B）、從肝臟分泌入血的VLDL-TG明顯降低（C）。
圖3. LZP 在高脂飲食的小鼠肝臟中高表達(dá)（A-B），脂質(zhì)分子OA和PA可以刺激肝細(xì)胞LZP mRNA（C）和蛋白（D）表達(dá)升高，也導(dǎo)致外源LZP高表達(dá)（E）。LZP也在肥胖者、脂肪性肝病中表達(dá)有所升高（F）。
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?????? 該研究是首次揭示了LZP作為ZP家族成員可以調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝功能，LZP參與甘油三酯和VLDL分泌調(diào)節(jié)的新功能發(fā)現(xiàn)將有助于肝臟脂質(zhì)代謝功能及相關(guān)疾病分子機(jī)制的深入研究，也為肝臟疾病和脂質(zhì)代謝紊亂疾病的診療提供新思路及潛在治療靶點(diǎn)。
LZP調(diào)控肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯分泌的分子機(jī)制
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?????? 系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院博士研究生武嬌祥、副研究員何昆燕博士、瑞金醫(yī)院博士研究生張壯壯（已畢業(yè)）為論文共同第一作者，韓澤廣教授、何昆燕博士為論文共同通訊作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部相關(guān)項(xiàng)目資助。
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原文鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009357
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稿件來(lái)源：韓澤廣課題組
圖文編輯：王華瑤
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