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人類(lèi)基因組由23對(duì)染色體構(gòu)成，其30億堿基對(duì)伸展開(kāi)來(lái)的線性長(zhǎng)度約兩米，但染色體在微小的細(xì)胞核中并非以線性形式存在，而是有機(jī)折疊成三維空間結(jié)構(gòu)，這是細(xì)胞生命活動(dòng)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，與基因表達(dá)調(diào)控息息相關(guān)，而基因表達(dá)調(diào)控又是生命體生理代謝發(fā)育和病理發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。染色質(zhì)的折疊是有規(guī)律的，研究染色質(zhì)折疊的內(nèi)在規(guī)律對(duì)于理解疾病非常重要，而折疊信號(hào)或調(diào)控元件就蘊(yùn)藏在一維DNA序列中，尤其是存在于基因組的非編碼調(diào)控區(qū)域。人類(lèi)基因組包含有多達(dá)幾百萬(wàn)個(gè)對(duì)于三維基因組折疊非常重要的調(diào)控元件，例如增強(qiáng)子、絕緣子和啟動(dòng)子等等，染色質(zhì)架構(gòu)蛋白通過(guò)與這些調(diào)控元件的動(dòng)態(tài)相互作用調(diào)控基因組的空間架構(gòu),而已知最為重要的一個(gè)染色質(zhì)架構(gòu)蛋白叫做CTCF。

2020年3月23日，基因組領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Genome Biology在線發(fā)表了上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院比較生物醫(yī)學(xué)研究中心吳強(qiáng)團(tuán)隊(duì)以《串聯(lián)排列的CTCF位點(diǎn)作為拓?fù)浣^緣子平衡染色質(zhì)三維空間的結(jié)構(gòu)和增強(qiáng)子/啟動(dòng)子的選擇》為題目的最新研究成果。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了基因組拓?fù)浣^緣子（topological insulator），證明了基因組中串聯(lián)排列的CTCF位點(diǎn)能夠平衡基因組的空間接觸和增強(qiáng)子與啟動(dòng)子的拓?fù)湫赃x擇。這是該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子方向性后，在CTCF染色質(zhì)架構(gòu)蛋白介導(dǎo)三維基因組折疊和原鈣粘蛋白基因簇表達(dá)調(diào)控機(jī)理研究方面取得的又一重要進(jìn)展。

遺傳學(xué)上定義絕緣子為基因組中能夠阻斷染色質(zhì)位置效應(yīng)的DNA調(diào)控元件，其通常位于基因組的增強(qiáng)子與啟動(dòng)子之間，并具有能夠阻斷增強(qiáng)子激活啟動(dòng)子的特性。絕緣子突變不僅會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)異常，還會(huì)造成增強(qiáng)子與原癌基因異常遠(yuǎn)程相互作用（遠(yuǎn)程互作），參與了諸多疾病例如癌癥的發(fā)病過(guò)程。但遺傳學(xué)中有關(guān)絕緣子的性質(zhì)以及作用機(jī)制還不清楚。該研究利用實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的CRISPR大片段編輯技術(shù)對(duì)絕緣子進(jìn)行了全面的剖析。以原鈣粘蛋白alpha基因簇為模式基因（原鈣粘蛋白是一類(lèi)在腦發(fā)育腦認(rèn)知中起到關(guān)鍵作用的細(xì)胞粘連分子），他們發(fā)現(xiàn)基因組中的CTCF位點(diǎn)無(wú)論是正向、反向、反向-正向組合、甚至是正向-反向組合，只要位于增強(qiáng)子和基因之間，都能夠有效抑制增強(qiáng)子對(duì)基因的激活，起到絕緣子的作用。更為神奇的是位于增強(qiáng)子旁邊的CTCF位點(diǎn)也能夠阻斷增強(qiáng)子的激活功能，保護(hù)啟動(dòng)子不被增強(qiáng)子異常激活。作者利用染色質(zhì)構(gòu)象捕獲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，絕緣子抑制基因表達(dá)的內(nèi)在機(jī)理是通過(guò)與遠(yuǎn)處的CTCF位點(diǎn)形成染色質(zhì)環(huán)化結(jié)構(gòu)，來(lái)阻斷目標(biāo)基因與增強(qiáng)子的遠(yuǎn)程互作，從而抑制基因表達(dá)。他們通過(guò)數(shù)學(xué)計(jì)算分析發(fā)現(xiàn)，整個(gè)基因組中成千上萬(wàn)的CFCF位點(diǎn)都能夠抑制啟動(dòng)子活性，它們不但能夠直接負(fù)向調(diào)控啟動(dòng)子，而且能夠通過(guò)影響增強(qiáng)子以及其與啟動(dòng)子的染色質(zhì)環(huán)化強(qiáng)度間接負(fù)向調(diào)控基因表達(dá)。所以，基因組中每一個(gè)CTCF位點(diǎn)都能起到絕緣子的作用，也就是每一個(gè)CTCF位點(diǎn)都是一個(gè)絕緣子，這是對(duì)哺乳動(dòng)物拓?fù)浣^緣子及其作用機(jī)理的首次全面系統(tǒng)研究，對(duì)加深基因表達(dá)調(diào)控機(jī)理的理解有重要意義。

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