我院達林泰課題組從原子水平上解析HIV-1的糖蛋白gp41從融合前構象折疊到發(fā)夾狀結構的動力學過程
?????? 2019年12月31日，上海交通大學系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院達林泰課題組在美國化學學會(ACS) 出版的計算信息學期刊Journal of Chemical Information and Modeling上發(fā)表了題為“Refolding Dynamics of gp41 from Pre-fusion to Pre-hairpin States during HIV-1 Entry” 的最新研究成果。該研究從原子水平上闡述了HIV-1的糖蛋白gp41從融合前構象折疊到發(fā)夾狀結構的動力學過程。
?????? HIV-1上的糖蛋白gp120-gp41三聚體先后與宿主T細胞表面的CD4分子、輔助受體CCR5或CXCR4結合并誘導糖蛋白發(fā)生顯著的構象變化從而導致HIV-1侵染。這些構象變化包括gp120從關閉狀態(tài)過渡到開放狀態(tài)；gp41由融合前狀態(tài)折疊到融合后狀態(tài)，其中gp41折疊過程中形成了一個關鍵的發(fā)夾狀的核心三聚體結構，該結構介導了病毒膜與宿主T細胞膜的融合。因此，該發(fā)夾狀結構是抗HIV藥物設計的重要靶標之一。關于gp120由閉到開的動力學機制研究本課題組已于2019年11月 11日發(fā)表在Physical Chemistry Chemical Physics期刊上 (見https://doi.org/10.1039/C9CP04613E)，但是gp41發(fā)夾狀三聚體結構形成的動力學機制研究甚少。本研究應用分子動力學模擬結合馬爾科夫態(tài)模型的方法從原子水平上揭示了發(fā)夾狀結構的形成機制并捕捉到該構象變化過程中的4個重要的中間體構象。另外，本研究還從原子水平上解釋了gp41抑制劑T20和Sifuvirtide的耐藥機制，此外，對生化實驗上已經(jīng)確定的與耐藥相關的氨基酸突變，我們通過突變分子動力學模擬的研究詳細闡明了這些突變對gp41發(fā)夾狀結構的影響及其產(chǎn)生耐藥的具體機制。
?????? 達林泰課題組碩士研究生林夢娜為論文第一作者，達林泰研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金 (項目編號：21703139) 的資助。
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稿件來源：達林泰課題組
圖文編輯：王華瑤
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