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長期對抗病原生物的過程中，植物進化出了復(fù)雜高效的兩層免疫系統(tǒng)，用于識別各種病原微生物、激活防衛(wèi)反應(yīng)保護自己。處于兩層免疫系統(tǒng)的核心是植物細胞內(nèi)數(shù)目眾多的抗病蛋白，它們既是監(jiān)控病蟲侵害的哨兵，也是植物動員高效防衛(wèi)系統(tǒng)的指揮官?？共〉鞍妆话l(fā)現(xiàn)及在植物育種中大量應(yīng)用已有二十多年，但人們對其發(fā)揮作用的分子機制仍不清楚。清華大學柴繼杰團隊、中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所周儉民團隊、和清華大學王宏偉團隊最近的聯(lián)合研究，在植物免疫研究領(lǐng)域取得歷史性的重大突破。合作團隊發(fā)現(xiàn)由抗病蛋白組成的抗病小體并解析了其處于抑制狀態(tài)、中間狀態(tài)及五聚體活化狀態(tài)的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，從而揭示了抗病蛋白管控和激活的核心分子機制。相關(guān)成果以兩篇長文(Research Article)形式分別以“病原蛋白誘導(dǎo)的ADP解離啟動植物抗病蛋白”（Ligand-triggered allosteric ADP release primes a plant NLR complex）和“植物抗病小體的重組和結(jié)構(gòu)功能基礎(chǔ)”（Reconstitution and structure of a plant NLR resistosome conferring immunity）為題目，于2019年4月5日發(fā)表在國際權(quán)威學術(shù)期刊Science《科學》。Science雜志同期發(fā)表了國際植物抗病研究權(quán)威科學家Jeffery Dangl和Jonathan Jones撰寫的題為“耀眼的五星：植物抗病小體”（A pentangular plant inflammasome）的專文評述，高度評價這一重大突破性成果。

植物抗病蛋白表達在正常植物細胞內(nèi)受到嚴格的調(diào)控，且其活化會導(dǎo)致感病局部細胞組織的超敏性死亡（HR），使得植物體內(nèi)抗病蛋白介導(dǎo)的信號通路研究非常困難。植物抗病領(lǐng)域急切需要抗病蛋白的全長抑制及活化狀態(tài)的結(jié)構(gòu)來整合以往海量的遺傳信息并指導(dǎo)植物抗病機制的深入研究。因此，抗病蛋白理論研究的一個巨大瓶頸在于缺乏蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這正是柴繼杰團隊2004年成立以來的主攻方向。

但植物抗病蛋白作為多結(jié)構(gòu)域的蛋白經(jīng)常具有分子量大及構(gòu)像多變等特點，導(dǎo)致體外的純化重組及結(jié)構(gòu)研究非常困難。自從25年前國際上首次鑒定到抗病蛋白以來，多個國際頂尖實驗室均未能純化出可供結(jié)構(gòu)分析的全長抗病蛋白質(zhì)。柴繼杰團隊自2004年成立以來就開始在數(shù)量眾多的植物抗病蛋白中進行理想研究對象的繁重篩選工作，在十幾年里的研究經(jīng)歷中數(shù)十位博士研究生在植物抗病蛋白的大量表達、高質(zhì)量純化和體外重組等方面積累了大量的寶貴經(jīng)驗。2013年底，柴繼杰團隊成功篩選到用于結(jié)構(gòu)生物學研究的理想候選ZAR1，但病原菌蛋白HopZ1a未能成功激活ZAR1抗病蛋白。周儉民團隊在2015年發(fā)現(xiàn)了病原細菌和植物之間令人驚嘆的攻防策略：病原細菌的一個致病蛋白AvrAC精準破壞植物免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵組分，幫助細菌侵染植物寄主；而植物則利用特殊的“誘餌”PBL2和RKS1蛋白，感知AvrAC的活動并將信息傳遞給植物抗病蛋白ZAR1，迅速激活免疫反應(yīng)，清除細菌。之后兩個團隊就ZAR1抗病蛋白的結(jié)構(gòu)生物學研究展開緊密合作，以前在長期合作中形成的理論和實驗體系，也為這一課題的順利合作奠定了基礎(chǔ)。同時王宏偉團隊長期致力于冷凍電鏡方法學的研究和改善，尤其在使用相位板技術(shù)解析小分子量蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)方面經(jīng)驗豐富，因此在較短時間內(nèi)解析具有小分子量抗病蛋白非激活狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)具有很大可能性。同時，柴繼杰團隊近年在動物炎癥小體結(jié)構(gòu)研究中取得了突破，由于組成炎癥小體的蛋白與植物抗病蛋白具有諸多相似性，這些研究為解析植物抗病蛋白結(jié)構(gòu)積累了寶貴經(jīng)驗。

在上述研究的基礎(chǔ)上，三個團隊進一步合作，以AvrAC與ZAR1為體系研究植物抗病蛋白結(jié)構(gòu)。經(jīng)過多年協(xié)作攻關(guān)，成功地解析了植物抗病蛋白抑制狀態(tài)復(fù)合物RKS1-ZAR1、識別-啟動狀態(tài)復(fù)合物PBL2^UMP-RKS1-ZAR1、和激活復(fù)合物 (抗病小體，resistosome)的結(jié)構(gòu)，詳細闡述植物抗病蛋白的工作機理。在第一篇文章中，ZAR1通過自身多結(jié)構(gòu)域組成的分子內(nèi)互作和ADP分子介導(dǎo)的自我抑制機制被具體揭示（圖1A）；植物抗病蛋白通過識別病原菌蛋白AvrAC導(dǎo)致其核酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（NBD）的構(gòu)象變化和釋放ADP分子，從而解除ZAR自抑制進入啟動狀態(tài)（圖1B和1C）。

圖1 植物抗病蛋白的抑制狀態(tài)結(jié)構(gòu)（A）、識別-啟動狀態(tài)結(jié)構(gòu)（B）和啟動機理（C）示意圖

在第二篇文章中，ZAR1被AvrAC激活后，組裝成含三個亞基共15個蛋白的環(huán)狀五聚體蛋白機器，植物抗病蛋白的第一個激活復(fù)合物被成功捕捉并被正式命名為“抗病小體”(resistosome) (圖2)。更為重要的是，抗病小體結(jié)構(gòu)的解析為理解其生化功能提供了線索，奠定植物控制細胞死亡和免疫新模型的建立。

圖2 植物抗病小體不同視角的結(jié)構(gòu)示意圖

兩篇文章的研究成果是通過對抑制狀態(tài)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能解析，闡明了抗病蛋白由抑制狀態(tài)，經(jīng)過中間狀態(tài)，最終形成抗病小體的生化過程，合作團隊緊密結(jié)合結(jié)構(gòu)、生化、和功能研究，揭示了抗病小體工作機制（圖3）。比如，抗病小體形成后直接在細胞質(zhì)膜上發(fā)出自殺指令，很可能是植物細胞死亡和免疫執(zhí)行者。該項工作填補了人們25年來對抗病蛋白認知的巨大空白，為研究其它抗病蛋白提供了范本。

圖3 植物抗病小體工作機制示意圖

在Science雜志同期專文評述中，國際植物抗病研究權(quán)威科學家美國科學院院士Jeffery Dangl和英國皇家學會會員、美國科學院外籍院士Jonathan Jones對這一重大突破性成果給予高度評價：“首個抗病小體的發(fā)現(xiàn)，為植物如何控制細胞死亡和免疫提供了線索”(“The first plant resistosome structure provides clues to cell death control and immunity”)，顯著的推進了人們對植物免疫機制的認識(“These important findings substantially advance our understanding of plant immune mechanisms”), 打開了多個開拓性研究方向 (“open many new lines of what is sure to be ground-breaking research”)?！吨参飳W報》同時發(fā)表國際著名植物抗病專家Xin Li（李昕）等人題為“開啟防御之門：植物抗病小體”的專文評述，認為該項成果“完成了植物NLR蛋白復(fù)合物的組裝、結(jié)構(gòu)和功能分析，揭示了NLR作用的關(guān)鍵分子機制，是植物免疫研究的里程碑事件”。

各種農(nóng)作物病蟲害，嚴重威脅農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。為了減少損失，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中不得不大量施用化學農(nóng)藥，但這又對環(huán)境、人類健康、和農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展帶來了挑戰(zhàn)。在保護作物的同時，減少化學農(nóng)藥的施用，成為擺在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者和科學家面前的一道難題。解決這一問題的關(guān)鍵，就存在于植物細胞中：植物細胞內(nèi)數(shù)目眾多的抗病蛋白。這些蛋白發(fā)現(xiàn)病菌后，迅速啟動植物防衛(wèi)反應(yīng)，殺死病菌，從而保護植物免受侵害。利用抗病蛋白，設(shè)計新型抗病蟲育種，將大大減少化學農(nóng)藥的施用?？共〉鞍赘叻直娑冉Y(jié)構(gòu)和作用機制的解析，將為設(shè)計抗廣譜、持久的新型抗病蛋白，發(fā)展綠色農(nóng)業(yè)奠定了核心理論基礎(chǔ)。

清華大學生命科學學院博士后王繼縱、王家與中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所博士生胡梅娟為第一篇論文的共同第一作者；王繼縱、胡梅娟和王家為第二篇論文的共同第一作者。柴繼杰、周儉民與王宏偉為兩篇論文的共同通訊作者。清華大學生命科學學院戚益軍教授、韓志富副研究員和中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所博士生漆金鳳、王國勛博士在兩篇論文中參與了部分工作，原清華大學生命科學學院高寧研究員、吳姍博士在第一篇論文中參與了部分工作。電鏡數(shù)據(jù)采集于清華大學冷凍電鏡平臺，計算工作得到清華大學高性能計算平臺、國家蛋白質(zhì)設(shè)施實驗技術(shù)中心（北京）的支持。本工作獲得了國家自然科學基金委、科技部、北京市科委、清華-北大生命科學聯(lián)合中心和北京市結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心等的大力支持。

背靠背Science文章

Wang JZ^#, Wang J^#, Hu M^#, Wu S, Qi J, Wang G, Han Z, Qi Y, Gao N, Wang HW*, Zhou JM*, Chai J* (2019). Ligand-triggered allosteric ADP release primes a plant NLR complex. Science

Wang JZ^#, Hu M^#, Wang J^#, Qi J, Han Z, Wang G, Qi Y, Wang HW*, Zhou JM*, Chai J* (2019). Reconstitution and structure of a plant NLR resistosome conferring immunity. Science

 

專文評述

夏石頭 李昕(2019). 開啟防御之門：植物抗病小體. 植物學報

Dangl J, Jones JDG (2019). a pentangular plant inflammasome. Science

 

原文鏈接：

http://science.sciencemag.org/content/364/6435/eaav5868

http://science.sciencemag.org/content/364/6435/eaav5870

http://science.sciencemag.org/content/364/6435/31

http://www.chinbullbotany.com/CN/1674-3466/home.shtml

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