饒燏朱軍劉萬里課題組在《Leukemia》合作發(fā)文報道基于PROTAC技術(shù)的新型BTK蛋白降解劑作為伊布替尼耐藥B細胞淋巴瘤的潛在治療策略
2019年3月19日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍課題組、清華大學(xué)生命學(xué)院和免疫學(xué)研究所劉萬里課題組，攜手合作在血液學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《白血病》（Leukemia）雜志發(fā)表研究論文，介紹《PROTAC技術(shù)通過降解多種突變型BTK蛋白可作為伊布替尼耐藥的非霍奇金淋巴瘤的潛在治療策略》（Degradation of Bruton’s tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment of ibrutinib-resistant Non-Hodgkin lymphomas）。該論文通過構(gòu)建基于PROTAC技術(shù)的新型高溶解度的BTK蛋白降解劑，成功高效的降解多種臨床相關(guān)的突變型BTK蛋白。并進一步在荷瘤小鼠模型體內(nèi)證明了該治療策略的有效性，為臨床上克服BTK蛋白突變所引起的伊布替尼（Ibrutinib）耐藥問題提供了新方向。
BTK（全稱為Bruton's Tyrosine Kinase）作為Tec激酶家族的一員，屬于非受體型酪氨酸蛋白激酶。BTK在B淋巴細胞發(fā)育、存活、活化、增殖和分化中起到關(guān)鍵作用。20世紀50年代開始，美國兒科醫(yī)生Ogdon Bruton和美國免疫學(xué)家Charles Janeway博士發(fā)現(xiàn)X-連鎖低丙球蛋白貧乏癥（XLA）患兒血清免疫球蛋白濃度低于正常水平，并導(dǎo)致復(fù)發(fā)性的細菌感染和敗血癥的發(fā)生。直到四十年后的1993年，BTK才被確認XLA的真正誘因（Nature，1993，361:226-233；Cell,1993,72:279-90）。XLA是第一個與酪氨酸激酶突變相關(guān)的免疫缺陷疾病，研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致XLA的BTK突變高達800種，相關(guān)體細胞功能性突變將導(dǎo)致B淋巴細胞數(shù)量及丙種蛋白水平下降等一系列先天免疫缺陷癥狀。
在B細胞受體信號通路中（BCR signaling pathway），BTK被上游酪氨酸蛋白激酶Lyn和Syk激活后，可進而活化下游蛋白PLC-γ2，從而促進內(nèi)源性鈣離子、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）的釋放和細胞核因子（NF-κB）的活化，最終調(diào)控B淋巴細胞的活化、增殖和分化過程。B細胞淋巴瘤是惡性B淋巴細胞單克隆擴增形成一組異質(zhì)性腫瘤，約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的85%。2015年引起全球約23萬人死亡，僅美國每年新增病例6萬余人。其中彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL中最常見的一種，在美國和英國每年的發(fā)病率高達0.08%，而套細胞淋巴瘤（MCL）患者5年生存率小于50%。臨床上BTK共價抑制劑伊布替尼的廣泛應(yīng)用顯著改善多種B細胞淋巴瘤患者的近期療效和遠期預(yù)后，包括套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥等。2018年，ibrutinib的全球銷售額是44.5億美元，相比2017年急劇增加39.4%（2016年，Ibrutinib的全球銷售額僅為12.5億美元），根據(jù)預(yù)測，這一數(shù)字在將來有可能升至百億美元。盡管如此，在伊布替尼臨床推廣應(yīng)用過程中耐藥性也逐漸顯現(xiàn)，當(dāng)BTK蛋白481位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸后（BTK C481S），伊布替尼對Btk蛋白活性的抑制程度下降近500倍。臨床隨訪數(shù)據(jù)也證實相關(guān)突變是誘導(dǎo)伊布替尼耐藥性的主要原因。BTK蛋白481位半胱氨酸的其他突變同樣可導(dǎo)致伊布替尼耐藥。
本研究通過構(gòu)建全新骨架的PROTAC小分子（饒燏課題組核心工作），招募E3泛素化連接酶靶向降解BTK蛋白。新構(gòu)建的BTK蛋白降解劑可以在HeLa細胞中以小于50 nM的藥物濃度高效降解多種突變類型的BTK蛋白（C481S/T/A/G/W）。更為重要的是，新型PROTAC小分子可以通過有效降解DLBCL細胞內(nèi)突變型BTK蛋白，從而在體外模型中有效抑制腫瘤生長，克服BTK由于C481位點突變引起的伊布替尼耐藥作用。除此之外，本研究進一步分析PROTAC分子作用于BTK突變蛋白后， B細胞受體下游信號通路的活化情況（PLC-γ2、p38及ERK1/2磷酸化狀況），深入闡述了該策略克服伊布替尼耐藥的分子作用機制。本研究的另一大亮點是將PROTAC降解劑與傳統(tǒng)BCR通路小分子抑制劑聯(lián)用（Copanlisib、Dasatinib等），顯著提升了PROTAC策略的抗腫瘤效果。上述研究成果為PROTAC降解劑抗B細胞淋巴瘤的藥物研發(fā)提供了理論研究基礎(chǔ)和重要的實踐指導(dǎo)意義。本研究工作由清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍課題組、清華大學(xué)生命學(xué)院和免疫學(xué)研究所劉萬里課題組攜手合作完成，且為本論文共同通訊作者。清華大學(xué)孫永匯博士、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院丁寧副研究員和宋玉琴主任醫(yī)師為本文并列第一作者。三個團隊的相關(guān)研究人員在進一步開展此類新型化合物的優(yōu)化工作，寄希望繼續(xù)提高其代謝穩(wěn)定性，抗腫瘤及抗自身免疫疾病效果。
饒燏課題組致力于探究細胞內(nèi)靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)（PROTAC），以及將PROTAC技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)的抗腫瘤活性分子，并于近年來在此方向取得了系列重要研究進展，是PROTAC技術(shù)應(yīng)用于BTK藥物設(shè)計的全球引領(lǐng)者之一（2018，Cell Research；2018， ChemComm；2019， Protein & Cell； 2019， Cell Discovery； 2019， Leukemia）等。
朱軍課題組致力于淋巴瘤基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究工作，牽頭開展國際及國內(nèi)新藥臨床試驗35項，以通訊作者（含共同）發(fā)表多篇論文，包括Nature Medicine、Leukemia等。并擔(dān)任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院院黨委書記，淋巴腫瘤科主任，中國抗淋巴瘤聯(lián)盟主任委員，中國血液免疫學(xué)會副主任委員。
劉萬里研究組致力于B淋巴細胞免疫識別、免疫活化及相關(guān)免疫疾病的研究，以通訊作者（含共同）發(fā)表多篇論文，包括：Science、Science Immunology、Science Signaling、Cell、Leukemia （2018和2019）、J Exp Med、PNAS、eLife（2015和2017）、J Cell Biol.、Nature Communications（2015和2017）、Cell Research（2014和2018）、Cell Reports、J Immunol（2013、2014和2017）。
原文鏈接 https://www.nature.com/articles/s41375-019-0440-x
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