吳方課題組利用藥理學探針工具發(fā)現(xiàn)細胞鐵死亡新機制
?????? 近日，上海交大吳方課題組在線發(fā)表最新科研成果“A pharmacological probe identifies cystathionine β-synthase as a new negative regulator for ferroptosis”該論文發(fā)表在Nature集團《Cell Death and Disease》雜志Chemical Biology領域。
?????? 小分子化合物調(diào)控蛋白質(zhì)大分子的功能是生命現(xiàn)象的本質(zhì)之一。因此，發(fā)現(xiàn)具有生物活性的小分子調(diào)控物不僅能控制細胞內(nèi)生命過程，也可發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的新功能。天然免疫抑制藥物雷帕霉素(Rapamycin)在細胞內(nèi)的靶點蛋白mTOR（Mammalian Target of Rapamycin）, 在免疫抑制和腫瘤治療中具有重要作用，是生命過程的核心分子，也是生命醫(yī)學研究的熱點。
?????? 吳方課題組，前期建立了硫化氫氣體產(chǎn)生酶的新型高通量篩選方法（Zhou Y. et al., Chemical Communications 2013），從近3萬多個小分子化合物中篩選發(fā)現(xiàn)了9個合成小分子和2個天然產(chǎn)物是硫化氫產(chǎn)生酶CBS的抑制劑（Zhou Y. et al., Chemical Communications 2013；王莉等 生物技術 2017）。近期，通過與中國藥科大學徐進宜教授合作，使用藥物設計和藥物化學方法，成功獲得高效CBS抑制劑CH004（IC50約為1 micromolar），該抑制劑比已知CBS抑制劑AOAA的細胞有效性提高近1000倍。
?????? 進一步研究發(fā)現(xiàn)，該抑制劑可以高效抑制多種腫瘤細胞的增殖，在小鼠肝癌異種移植模型上也展現(xiàn)了良好的體內(nèi)抗腫瘤增殖活性。有趣的是，該抑制劑可以誘導HepG2細胞和MEF細胞鐵死亡，且這種誘導機制不同于已知鐵死亡誘導物Erastin。這一發(fā)現(xiàn)，揭示CH004的靶點CBS是鐵死亡的新型負調(diào)蛋白。
?????? 鐵死亡是新近發(fā)現(xiàn)的一種不同于凋亡的細胞死亡方式，前人研究發(fā)現(xiàn)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白System Xc-通過攝取細胞外胱氨酸來抑制細胞鐵死亡的發(fā)生。本研究中，我們利用藥理性探針工具，率先揭示調(diào)控細胞內(nèi)的半胱氨酸途徑也可以調(diào)控細胞鐵死亡的進程，硫化氫產(chǎn)生酶CBS具有負調(diào)鐵死亡進程的新功能。這一研究，不僅為研究硫化氫氣體信號通路提供藥理性探針工具，也為腫瘤等疾病的治療提供了新機制和藥物靶點。
?????? 吳方課題組2017屆碩士畢業(yè)生王莉為主要完成人（第一作者），中國藥科大學博士畢業(yè)生蔡浩為本文共同第一作者。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-018-1063-2
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編輯：王華瑤
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