?????? 北京時間6月19日，國際生命醫(yī)學綜合類權威期刊《eLife》在線發(fā)表了上海交通大學系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院比較生物醫(yī)學中心吳強教授團隊以“Alpha Protocadherins and Pyk2 Kinase Regulate Cortical Neuron Migration and Cytoskeletal Dynamics via Rac1 GTPase and WAVE Complex in Mice”為題目的最新成果，揭示了原鈣粘蛋白在腦發(fā)育中的重要功能和作用機制。
?????? 我們的大腦決定我們是誰。人類大腦中數(shù)以千億的神經(jīng)細胞，也稱為神經(jīng)元，以及它們之間龐大的特異性連接形成了我們大腦中復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡。這種特異性的神經(jīng)細胞連接網(wǎng)絡決定了我們每個人的性格特征，學習和記憶能力，以及我們的行為特點。在我們?nèi)祟惢蚪M測序完成后，科學家發(fā)現(xiàn)大量的細胞粘附基因，稱為原鈣粘蛋白基因簇，對于大腦神經(jīng)細胞形態(tài)發(fā)生和特異性神經(jīng)網(wǎng)絡形成至關重要，但是其作用機制不清楚。原鈣粘蛋白基因簇編碼大腦細胞的分子密碼，如地址簿中的郵編，用于神經(jīng)元的身份識別和樹突自我回避。然而，如果神經(jīng)元要形成正確的連接網(wǎng)絡，它們必須從出生地遷移很遠距離才能到達最終目的地發(fā)揮作用，并且生長出復雜的樹突和軸突。另外，同一神經(jīng)元的很多樹突之間以及在軸突空間規(guī)則排列中軸突之間的排斥力是如何產(chǎn)生的？這是腦功能腦發(fā)育中的一個長期懸而未決的關鍵科學問題。
?????? 雖然形式?jīng)Q定功能，但是我們對人類基因組的分子和遺傳信息如何決定大腦中復雜的神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生和特異性神經(jīng)連接網(wǎng)絡的形成機制知之甚少。原鈣粘蛋白主要在大腦中表達，其對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和分化具有非常重要的作用。神經(jīng)系統(tǒng)中的具有細胞粘附作用的原鈣粘蛋白基因簇的基因組結構包括可變區(qū)和恒定區(qū)，類似于免疫系統(tǒng)中的抗體基因組結構?？勺儏^(qū)編碼大量不同的細胞表面粘附結構域。恒定區(qū)編碼一個相同的細胞內(nèi)信號傳導結構域。為什么原鈣粘蛋白有這個有趣的架構形式？這個奇妙架構的生物學功能一直都不是很清楚。
?????? 本研究以小鼠為模式動物，通過胚胎大腦皮質(zhì)在體電轉染和體外原代培養(yǎng)方法，以及利用基因打靶和基因編輯技術，發(fā)現(xiàn)一個原鈣粘蛋白基因簇和細胞粘連激酶通過細胞內(nèi)蛋白復合體和分子開關調(diào)控肌動蛋白細胞骨架以及大腦皮層神經(jīng)元遷移和樹突形態(tài)發(fā)生。大腦神經(jīng)元的一個顯著特性是它們從出生地到他們的最終位置要經(jīng)歷漫長的旅程，并且他們具有非常復雜的樹突和軸突形態(tài)。這項研究發(fā)現(xiàn)原鈣粘蛋白和細胞粘附激酶通過對肌動蛋白細胞骨架的動態(tài)調(diào)控參與大腦皮層神經(jīng)元的長距離遷移和神經(jīng)突生長，并且可能是決定神經(jīng)元樹突的自我回避以及神經(jīng)細胞身份識別的普遍機制。原鈣粘蛋白對肌動蛋白細胞骨架的動態(tài)調(diào)控是同一神經(jīng)元的很多樹突之間以及在軸突空間規(guī)則排列中軸突之間的產(chǎn)生特異性排斥力的分子基礎。
?????? 本文首次報道了原鈣粘蛋白在神經(jīng)元遷移過程中的功能，并且闡明了其對肌動蛋白細胞骨架的動態(tài)調(diào)控機制。具體來說，原鈣粘蛋白特異性結合并激活細胞內(nèi)蛋白復合體，從而調(diào)節(jié)下游的肌動蛋白細胞骨架的動態(tài)架構，最終實現(xiàn)對大腦皮層神經(jīng)元遷移的調(diào)控。同時，原鈣粘蛋白還能通過抑制其下游細胞粘連激酶的活性，間接地激活分子開關，使其參與肌動蛋白細胞骨架的動態(tài)調(diào)控。這些動態(tài)調(diào)控機制是原鈣粘蛋白下游信號通路的全新發(fā)現(xiàn)，首次闡明了原鈣粘蛋白動態(tài)調(diào)控肌動蛋白細胞骨架的機制，為原鈣粘蛋白家族在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的多項重要功能提供了理論基礎。
?????? 認識人類腦發(fā)育腦功能被認為是科學研究的最后前沿。許多非常嚴重的神經(jīng)和精神疾病是由異常的神經(jīng)元遷移和不正常的神經(jīng)連接網(wǎng)絡引起的。已知人類成簇原鈣粘蛋白的突變以及異常的皮層神經(jīng)元遷移和樹突軸突形態(tài)與多種神經(jīng)精神疾病相關。這項關于原鈣粘蛋白在大腦皮層神經(jīng)元遷移和樹突形態(tài)發(fā)生中肌動蛋白細胞骨架動態(tài)調(diào)控的根本機制和分子機器的研究，將促進人類對正常腦發(fā)育的認識以及復雜腦疾病中異常神經(jīng)元連接的理解，并且從長遠來看可能揭示神經(jīng)精神疾病的分子基礎。多項人類遺傳學和臨床醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥、雙相障礙、精神分裂癥、重性抑郁癥等多種神經(jīng)精神疾病與原鈣粘蛋白相關；染色體上缺失了整個原鈣粘蛋白基因簇的幼兒患者，表現(xiàn)出面容畸形和極其嚴重的大腦發(fā)育遲緩。因此關于原鈣粘蛋白的腦功能機制具有非常高的研究價值，此項研究結果可能為檢測和治療各種神經(jīng)精神疾病、尋找新的治療藥物靶點提供基礎理論依據(jù)，從而為最終改善人類健康做出貢獻。
?????? 上海交大吳強教授是原鈣粘蛋白基因簇的發(fā)現(xiàn)者，其領導的研究團隊在該領域做出了一系列原創(chuàng)性研究成果。本項工作得到該領域國際評審專家一致認為具有原創(chuàng)性，評審編輯總結：所有專家都對該工作的重要性印象深刻?！斑@是一項有趣的研究，一個很好的貢獻?！薄斑@是一篇引人入勝的研究論文，該工作應該引起這個領域的濃厚興趣?！薄斑@項研究很重要，第一次證明了原鈣粘蛋白與細胞骨架之間的生物學功能?！蔽恼滦藁睾蟊辉u審編輯Jeremy Nathans博士（HHMI研究員，約翰霍普金斯大學神經(jīng)科學、眼科學和分子遺傳學教授）直接接受發(fā)表。
?????? 本研究由上海交通大學研究團隊獨立完成，上海交大吳強教授為本文通訊作者，博士后范力和博士生逯宜超為共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金委員會和科技部的資助。
論文鏈接：https://elifesciences.org/articles/35242
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作者：逯宜超
編輯：王華瑤
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