清華大學(xué)生命學(xué)院張強(qiáng)鋒課題組和斯坦福大學(xué)Howard Chang實(shí)驗(yàn)室合作揭示細(xì)胞內(nèi)RNA結(jié)構(gòu)動態(tài)變化和調(diào)控
2019年3月18日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張強(qiáng)鋒課題組和斯坦福大學(xué)Howard Chang實(shí)驗(yàn)室在《自然-結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上在線發(fā)表了題為《哺乳動物不同細(xì)胞組分RNA結(jié)構(gòu)圖譜》（RNA structure maps across mammalian cellular compartments）的研究論文。
RNA結(jié)構(gòu)是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的基礎(chǔ)，對于RNA的合成（即轉(zhuǎn)錄）、加工（包括剪切、修飾等）、轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯和降解等過程都起著重要調(diào)控作用。2015年Howard Chang課題組在《自然》雜志發(fā)明的技術(shù)icSHAPE可以高通量地獲取整個轉(zhuǎn)錄組的RNA結(jié)構(gòu)。但是，之前的研究測得的是細(xì)胞內(nèi)所有RNA的平均結(jié)構(gòu)，不能區(qū)分不同空間分布的細(xì)胞組分間RNA結(jié)構(gòu)的差異。
本研究通過整合亞細(xì)胞分離技術(shù)與高通量RNA探測技術(shù)icSHAPE，解析了來自于人類和老鼠的兩個不同細(xì)胞系染色體上，細(xì)胞核內(nèi)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)三個組分的RNA結(jié)構(gòu)。研究比較了不同亞細(xì)胞定位的RNA結(jié)構(gòu)，并建立了RNA結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的位點(diǎn)圖譜。通過關(guān)聯(lián)研究，系統(tǒng)性分析了不同類型RNA修飾對RNA結(jié)構(gòu)的影響，以及RNA結(jié)構(gòu)和不同RNA結(jié)合蛋白（RBP）結(jié)合之間的相互關(guān)系。進(jìn)一步，基于RNA的結(jié)構(gòu)變化，將RNA的N6-甲基腺苷修飾（即m6A）的閱讀器蛋白（reader）分成直接和間接閱讀器（即結(jié)構(gòu)閱讀器）蛋白，以及閱讀器和拮抗閱讀蛋白。論文最后對新發(fā)現(xiàn)的m6A拮抗閱讀蛋白LIN28A進(jìn)行了驗(yàn)證。
圖1. 通過亞細(xì)胞分離獲取不同細(xì)胞組分高精度的RNA結(jié)構(gòu)組
這項(xiàng)研究突出了RNA結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化特性，及其在基因調(diào)控中的功能意義。并深入解析了RNA結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的分子機(jī)制，特別是其與RNA修飾、RBP結(jié)合之間的相互關(guān)系。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張強(qiáng)鋒研究員和斯坦福大學(xué)Howard Chang教授為本文的共同通訊作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生孫磊，斯坦福大學(xué)皮膚病學(xué)系博士后Furqan Fazal，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生李盼為本文共同第一作者。其他作者包括清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院唐磊，黃文澤，斯坦福大學(xué)James Broughton, Byron Lee和Eric Kool。本研究獲得國家自然科學(xué)基金委，清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖中心等基金，以及美國國立衛(wèi)生研究院、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所、Arnold O. Beckman博后基金等資金資助。
論文鏈接https://www.nature.com/articles/s41594-019-0200-7
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