化學(xué)系丁寒鋒課題組：木藜蘆烷二萜(?)-Rhodomollanol A的首次不對(duì)稱全合成
木藜蘆烷二萜廣泛分布于杜鵑花科植物中，迄今為止已有超過150個(gè)家族成員被分離鑒定出來。除了高細(xì)胞毒性，這類分子還體現(xiàn)出多種多樣的生物活性，如調(diào)節(jié)鈉離子通道、止痛、鎮(zhèn)靜、殺蟲和拒食活性等。從結(jié)構(gòu)上看，木藜蘆烷二萜共同擁有一個(gè)[5,7,6,5]四環(huán)母核，其中包含與對(duì)映-貝殼杉烷二萜相似的雙環(huán)[3.2.1]辛烷骨架，分子內(nèi)含有7?12個(gè)手性中心，并體現(xiàn)出較高的氧化態(tài)（圖1a）。由于極具挑戰(zhàn)性的復(fù)雜骨架結(jié)構(gòu)和潛在的重要生物活性，木藜蘆烷二萜引起了合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注（Phytochem. Rev.,?2013,?12, 305）。然而，到目前為止僅有兩例關(guān)于其家族成員的全合成報(bào)道（Grayanotoxin II：Tetrahedron Lett.,?1972,?13, 3087 &?Tetrahedron Lett.,?1976,?17, 553；Grayanotoxin III：J. Org. Chem.,?1994, 59, 5532），且均步驟較長（>38步），效率低下(<0.05%總收率)。近期，耶魯大學(xué)的Newhouse課題組也完成了C1位具有β-H的家族成員Principinol D的全合成（J. Am. Chem. Soc.,?2019,141, 8088）。由于此類結(jié)構(gòu)在木藜蘆烷家族中極為稀少，該合成策略在應(yīng)用上存在一定的局限性，新穎、高效的策略亟待發(fā)展。
經(jīng)典的木藜蘆烷二萜不同，(?)-Rhodomollanol A具有更高合成挑戰(zhàn)性的[3,5,7,5,5,5]六環(huán)體系，其中包含一個(gè)獨(dú)特的7-氧雜雙環(huán)[4.2.1]壬烷核心骨架（藍(lán)色顯示）和11個(gè)連續(xù)的手性中心（圖1a）。該天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步豐富了木藜蘆烷二萜的骨架類型。(?)-Rhodomollanol A與經(jīng)典木藜蘆烷家族成員（如Rhodojaponin III和Rhodomollein XXXI等）在生源上密切相關(guān)（Org. Lett.,?2017,?19, 3935），后者則被認(rèn)為可能是由對(duì)映-貝殼杉烷經(jīng)AB環(huán)系的重排轉(zhuǎn)化得到（Agric. Biol. Chem.,?1981,45, 1281）。因此，開展(?)-Rhodomollanol A的全合成研究對(duì)于增進(jìn)對(duì)該分子骨架生源合成途徑的理解具有十分重要的意義。
丁寒鋒課題組于2016年啟動(dòng)了針對(duì)木藜蘆烷二萜的系統(tǒng)性合成研究課題。經(jīng)過幾年的持續(xù)努力，他們于2019年發(fā)展了一類Ti(III)介導(dǎo)的環(huán)氧還原開環(huán)/Beckwith–Dowd重排串聯(lián)反應(yīng)，在復(fù)雜體系中實(shí)現(xiàn)了從雙環(huán)[2.2.2]辛烷骨架向雙環(huán)[3.2.1]辛烷骨架的高效轉(zhuǎn)化，并以此為關(guān)鍵步驟高效完成了木藜蘆烷二萜Rhodomolleins XX和XXII的首次全合成（Angew. Chem. Int. Ed.,?2019,?58, 8556）。近期，受生源合成途徑的啟發(fā)，該課題組巧妙地借助三個(gè)串聯(lián)反應(yīng)接力的方式實(shí)現(xiàn)了(?)-Rhodomollanol A的首次不對(duì)稱全合成。
圖1. 木藜蘆烷家族代表性分子的結(jié)構(gòu)及(?)-Rhodomollanol A的逆合成分析
逆合成分析如圖1b所示：他們考慮(?)-Rhodomollanol A可由中間體8經(jīng)后期官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到，而8結(jié)構(gòu)中的7-氧雜雙環(huán)[4.2.1]壬烷骨架則可從環(huán)己二烯酮中間體10出發(fā)，通過紫外光促進(jìn)的山道年重排/分子內(nèi)環(huán)醚化串聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建。關(guān)于10的合成，研究人員計(jì)劃運(yùn)用一種新穎的骨架重排反應(yīng)，在Lewis酸促進(jìn)下，將中間體13的C12位酮羰基通過縮酮保護(hù)得到激活，從而可引發(fā)后續(xù)的逆-Dieckmann裂解/插烯-Dieckmann環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建出雙環(huán)[3.3.0]辛烷骨架。最后，含有雙環(huán)[3.2.1]辛烷骨架的13可由烯基苯酚中間體14經(jīng)該課題組前期所發(fā)展的ODI-[5+2]環(huán)加成/頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)得到。
2017年，丁寒鋒課題組發(fā)展了一類全新的氧化去芳香化促進(jìn)（ODI-）的[5+2]環(huán)加成/頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)（圖2a）。從簡單易得的烯基苯酚出發(fā)，在有機(jī)三價(jià)碘試劑（如PIFA）氧化下，以六氟異丙醇為溶劑，可一步生成3個(gè)環(huán)和3個(gè)立體中心（其中1個(gè)為季碳），以中等至良好收率快速構(gòu)建出雙環(huán)[3.2.1]辛烷骨架結(jié)構(gòu)。作為該方法學(xué)的初步應(yīng)用，該課題組從已知的手性萘烷衍生物出發(fā)，以該串聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，并結(jié)合Eschenmoser?Tanabe裂解、逆-aldol/aldol串聯(lián)反應(yīng)和Schenck ene反應(yīng)，以14?16步、6.0%?6.8%的總收率實(shí)現(xiàn)了Pharicin A、Pharicinin B、Pseurata C和7-O-Acetylpseurata C等4個(gè)高氧化態(tài)對(duì)映-貝殼杉烷二萜的首次不對(duì)稱全合成（圖2b，J. Am. Chem. Soc.,?2017,?139, 6098）。值得注意的是，研究人員通過調(diào)整前體（烯基苯酚）結(jié)構(gòu)中C7位羥基的立體構(gòu)型有效控制了ODI-[5+2]環(huán)加成/頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)過渡態(tài)，實(shí)現(xiàn)了其高立體選擇性。最近，他們又基于該[5+2]環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)完成了另一類四環(huán)二萜濱海孿生花素Stemarin的不對(duì)稱全合成（Org. Lett.,?2020,?22, 1426）。
圖2. ODI-[5+2]環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)及高氧化態(tài)對(duì)映-貝殼杉烷二萜的不對(duì)稱全合成
在針對(duì)(?)-Rhodomollanol A的合成過程中，首先是關(guān)于環(huán)己二烯酮中間體27的合成（圖3）：從商業(yè)可得的萘烷衍生物16（95% ee）出發(fā)，經(jīng)7步常規(guī)轉(zhuǎn)化得到烯醛15。后者與由17轉(zhuǎn)化得到的有機(jī)芳基鋰試劑發(fā)生1,2-加成，以78%的收率、2.7:1的dr值得到烯基苯酚18及其C7-異構(gòu)體的混合物。隨后，18經(jīng)THP保護(hù)和MOM脫除后，在三價(jià)碘氧化下發(fā)生預(yù)想的ODI-[5+2]環(huán)加成/頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為13。研究人員認(rèn)為該反應(yīng)的立體選擇性由C7-羥基的立體構(gòu)型控制。受C7-OTHP與C14-酮羰基之間的1,3-斥力影響，反應(yīng)主要經(jīng)過渡態(tài)19進(jìn)行。必須指出的是，在該反應(yīng)中THP保護(hù)基的采用是經(jīng)過大量篩選后的最優(yōu)選擇。此外，如C7-羥基不經(jīng)保護(hù)，反應(yīng)將經(jīng)歷活潑的鄰亞甲基醌中間體，從而誘發(fā)一系列環(huán)化，轉(zhuǎn)化為副產(chǎn)物21。獲得13后，在TMSOTf、(TMSOCH2)2條件下，順利發(fā)生逆-Dieckmann裂解/插烯-Dieckmann環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，在克級(jí)規(guī)模高效得到22，再經(jīng)Barton脫氧反應(yīng)轉(zhuǎn)化為23。隨后，研究人員在對(duì)23的C14-酮羰基進(jìn)行還原嘗試時(shí)遇到了極大的困難，超過50余種不同的還原條件均無法獲得α構(gòu)型的醇羥基。這些結(jié)果表明，可能是由于C20-角甲基的存在，使得C14-酮羰基的β-面具有較大的空間位阻。因此，研究人員希望通過改變D環(huán)的結(jié)構(gòu)來對(duì)構(gòu)象進(jìn)行微調(diào)。圍繞這一思路，首先將還原產(chǎn)物24進(jìn)行誘導(dǎo)環(huán)氧化，造出β-環(huán)氧。接著，通過進(jìn)一步氧化，轉(zhuǎn)化為環(huán)己二烯酮中間體26。此時(shí)，再進(jìn)行1,2-還原，即可以6:1的dr值成功得到重排前體27。
圖3. 環(huán)己二烯酮中間體27的合成
接下來，研究人員對(duì)紫外光促進(jìn)的山道年重排/分子內(nèi)環(huán)醚化串聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了初步嘗試（圖4）。令人失望的是，反應(yīng)以82%的收率專一性轉(zhuǎn)化為螺環(huán)副產(chǎn)物30。該結(jié)果表明，反應(yīng)在經(jīng)歷中間體29A時(shí)快速發(fā)生了C14-羥基對(duì)環(huán)丙烷的開環(huán)（path a）。受Broka課題組工作的啟發(fā)，研究人員合成了C2位帶有甲酯的環(huán)己二烯酮中間體28。在與之前相同的條件下，該反應(yīng)可以70%的收率得到預(yù)期產(chǎn)物32，再經(jīng)脫羧可最終轉(zhuǎn)化為33。然而，總體而言，這一策略顯得比較迂回，而且總收率僅為14%，顯然很難將料往前推進(jìn)。因此，需要尋找其它更為高效的方法。研究人員設(shè)想，能否將重排前體結(jié)構(gòu)中的C14-羥基首先用一個(gè)合適的保護(hù)基保護(hù)起來。接著，在反應(yīng)過程中，利用這個(gè)保護(hù)基對(duì)醋酸的不穩(wěn)定性，做到緩慢釋放。在形成中間體29A’時(shí)，由于保護(hù)基的存在，可以抑制C14位羥基對(duì)環(huán)丙烷的開環(huán)，使得29A’有機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)化到環(huán)丙烷中間體29B’（path b），此時(shí)再脫除保護(hù)，就能一步得到所需產(chǎn)物33。圍繞這一想法，他們考察了多種保護(hù)基。最后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用TMS時(shí)，反應(yīng)可預(yù)期發(fā)生，以56%的收率主要得到目標(biāo)產(chǎn)物。同時(shí)，反應(yīng)中也監(jiān)測(cè)到了少量的30、34和35。這些副產(chǎn)物的生成足以說明這一反應(yīng)存在的巨大挑戰(zhàn)性和TMS預(yù)先保護(hù)C14-羥基的重要性。
圖4. 光促山道年重排/分子內(nèi)醚化串聯(lián)反應(yīng)研究
得到33之后，研究人員開始對(duì)(?)-Rhodomollanol A進(jìn)行后期合成（圖5）。他們發(fā)現(xiàn)，在NaH和DMSO所形成的堿（“dmsyl” anion）存在下，以干燥的HMPA作為溶劑，可以區(qū)域選擇性在33的C6位發(fā)生去質(zhì)子，再經(jīng)C4-烷基化，得到目標(biāo)產(chǎn)物37。值得注意的是，這一轉(zhuǎn)化雖然在[6,6]骨架上得到了較為充分的研究，以往文獻(xiàn)對(duì)于[5,7]環(huán)系需要首先在C2位引入占位基團(tuán)才能得以迂回實(shí)現(xiàn)，而這將不可避免的降低整體的轉(zhuǎn)化效率。接著，對(duì)C5-C6雙鍵進(jìn)行雙羥化，并順勢(shì)進(jìn)行丙酮叉保護(hù)，得到38。接下來需要翻轉(zhuǎn)C1位的立體化學(xué)，為此首先將38轉(zhuǎn)化為烯酮39。接著，研究人員嘗試了大量的1,4-還原條件，發(fā)現(xiàn)均無法解決這一問題。最終他們發(fā)現(xiàn)，將39轉(zhuǎn)化為腙，再經(jīng)立體選擇性還原，得益于C19位假直立鍵甲基的阻擋作用，可以順利獲得α-構(gòu)型的烯丙基二氮烯中間體40。然后，在嚴(yán)格除氧的溶劑中加熱進(jìn)行“alkene walk”，以45%的收率得到產(chǎn)物41。通過Ti(III)還原的方式打開環(huán)氧，再經(jīng)Chugaev消除轉(zhuǎn)化回雙鍵，并脫除保護(hù)基，以3.3:1的比例獲得42和43。43可在酸性條件下發(fā)生環(huán)醚化，重新轉(zhuǎn)化為42。最后，利用C5-羥基對(duì)C2-C3雙鍵立體選擇性的誘導(dǎo)環(huán)氧化，再經(jīng)立體選擇性還原C12位酮羰基，順利實(shí)現(xiàn)了(?)-Rhodomollanol A的全合成。
圖5. (?)-Rhodomollanol A的后期合成
小結(jié)
該項(xiàng)工作從易得原料烯醛和芳基溴出發(fā)，完成了具有重排骨架的復(fù)雜木藜蘆烷二萜(?)-Rhodomollanol A的首次不對(duì)稱全合成研究。其中的關(guān)鍵步驟包括：ODI-[5+2]環(huán)加成/頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)、逆-Dieckmann裂解/插烯-Dieckmann環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)和“緩釋保護(hù)基”參與的光促山道年重排/分子內(nèi)環(huán)醚化串聯(lián)反應(yīng)。這一工作的開展進(jìn)一步驗(yàn)證了ODI-[5+2]環(huán)加成/頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)的巨大應(yīng)用潛力，同時(shí)也為探究(?)-Rhodomollanol A可能的生源合成途徑提供了關(guān)鍵證據(jù)。相關(guān)成果發(fā)表于知名期刊J. Am. Chem. Soc.上，通訊作者為丁寒鋒教授，博士生高建紅和饒培榕為共同第一作者。
原文：Total Synthesis of (?)-Rhodomollanol AJianhong Gao, Peirong Rao, Kaixiang Xu, Shuaifeng Wang, Yufei Wu, Chi He, Hanfeng Ding*?J. Am. Chem. Soc.,?2020,?142, 4592-4597, DOI: 10.1021/jacs.0c00308
丁寒鋒教授課題組主頁鏈接https://person.zju.edu.cn/ding
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