生化所金勇豐課題組在PNAS發(fā)表論文揭示螯肢動(dòng)物sDscam介導(dǎo)細(xì)胞識(shí)別的分子機(jī)制
2020年9月22日，生命科學(xué)學(xué)院生化所金勇豐教授課題組在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS)上在線發(fā)表了題為“Chelicerata sDscam isoforms combine homophilic specificities to define unique cell recognition”的研究論文。該研究報(bào)道了螯肢動(dòng)物sDscam異構(gòu)體通過(guò)組合特異性同源相互作用介導(dǎo)細(xì)胞識(shí)別的分子機(jī)制。
神經(jīng)元自我規(guī)避是脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物的基本特性，在神經(jīng)回路組裝中起重要作用。在果蠅中，唐氏綜合征細(xì)胞黏附分子基因（Dscam1）通過(guò)RNA互斥可變剪接產(chǎn)生38016種異構(gòu)體，單個(gè)神經(jīng)元中可隨機(jī)表達(dá)10至50種不同的Dscam1亞型，這些Dscam1亞型賦予每個(gè)神經(jīng)元獨(dú)特的身份標(biāo)簽，從而介導(dǎo)神經(jīng)元的自我規(guī)避和自我-非自我區(qū)分。與果蠅Dscam1相反，脊椎動(dòng)物Dscam基因缺乏異構(gòu)體高度多樣性，但是，成簇的原鈣黏蛋白cPcdh執(zhí)行相似的功能，介導(dǎo)神經(jīng)元的自我規(guī)避和自我-非自我區(qū)分。這樣，果蠅Dscam1和脊椎動(dòng)物cPcdh這兩類沒(méi)有任何結(jié)構(gòu)關(guān)系的基因在神經(jīng)系統(tǒng)中具有相似功能。金勇豐教授課題組在2016年的研究發(fā)現(xiàn)，螯肢動(dòng)物中存在一種“截短”的Dscam基因（命名為sDscam）（Yue et al., 2016, Nat Commun）。此類sDscam基因與果蠅Dscam1序列具有高度相似性，但其5'端又與脊椎動(dòng)物cPcdh基因具有明顯的結(jié)構(gòu)相似性，是果蠅Dscam1和脊椎動(dòng)物cPcdh的“雜合”形式。與脊椎動(dòng)物cPcdh基因類似，該sDscam基因通過(guò)選擇性啟動(dòng)子及可變剪接相結(jié)合方式產(chǎn)生同源異構(gòu)體多樣性。但是，螯肢動(dòng)物sDscam蛋白多樣性的生物學(xué)功能及其作用機(jī)制尚不清楚。
在該研究中，金勇豐教授課題組發(fā)現(xiàn)東亞鉗蝎sDscamα和sDscamβ異構(gòu)體具有嚴(yán)格的同源特異性反式相互作用，并且這種作用由N端第一個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域以反向平行的方式介導(dǎo)。此外，不同的sDscam異構(gòu)體可以通過(guò)纖連蛋白III結(jié)構(gòu)域形成非特異性的順式相互作用。通過(guò)異構(gòu)體共表達(dá)實(shí)驗(yàn)，課題組發(fā)現(xiàn)細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用取決于所表達(dá)的所有sDscam異構(gòu)體的組合情況。單個(gè)錯(cuò)配的sDscam亞型可能會(huì)干擾原本表達(dá)相同sDscam亞型的細(xì)胞之間的相互作用。綜合上述數(shù)據(jù)，提出sDscam通過(guò)順?lè)词较嗷プ饔卯a(chǎn)生大量的組合識(shí)別特異性的模型。研究者認(rèn)為在螯肢動(dòng)物中，sDscam的組合特異性足以為每個(gè)神經(jīng)元提供用于自我-非自我區(qū)分的特定身份標(biāo)簽。有趣的是，盡管sDscams與果蠅Dscam1序列相近，但該研究結(jié)果顯示sDscam作用方式與序列無(wú)同源性的脊椎動(dòng)物cPcdh更為相似。這些發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)元自我規(guī)避的趨同進(jìn)化提供了一個(gè)典型的例子?？紤]到大部分后生動(dòng)物既缺乏像脊椎動(dòng)物cPcdh的多樣性，也缺乏像節(jié)肢動(dòng)物的Dscam異構(gòu)體的多樣性，該項(xiàng)研究為后生動(dòng)物神經(jīng)元自我規(guī)避和自我-非自我區(qū)分的基本原理和演化提供了獨(dú)特的見(jiàn)解。
浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為論文第一作者單位，金勇豐教授為該論文的通訊作者，金勇豐教授課題組博士生周鳳燕為論文的第一作者，課題組曹?chē)?guó)政、戴松俊、李果、李豪等研究生和史鋒老師參與了該項(xiàng)工作；浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊小鋒主任和游文棟博士參與了該項(xiàng)工作；以色列特拉維夫大學(xué)Rotem Rubinstein博士和Gil Wiseglass博士生在論文修改和撰寫(xiě)中提供了幫助，該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。
原文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/09/21/1921983117
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