生化所易文課題組在Nature Communications在線發(fā)表論文揭示糖基化修飾調(diào)控腫瘤代謝的新機制
快速增殖的細胞，包括大多數(shù)的癌細胞在內(nèi)，優(yōu)先選擇糖酵解產(chǎn)生乳酸的途徑，而不是線粒體氧化磷酸化途徑來獲得ATP能量，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。Warburg效應(yīng)促進癌細胞增殖的作用主要體現(xiàn)在三個方面：1）糖酵解能快速地為細胞提供ATP；2）糖酵解的中間代謝物能作為其它生物大分子合成的前體；3）糖酵解能減少細胞的氧化自由基濃度，維持氧化還原平衡。然而癌細胞是如何通過調(diào)控葡萄糖代謝途徑來促進其惡性增殖行為的分子機制目前還并不清楚。
在糖酵解途徑中，約2-5%的葡萄糖會經(jīng)由支路已糖胺途徑（HBP）生成UDP-乙酰氨基葡糖胺（UDP-GlcNAc），用于在蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基上進行糖基化修飾（O-GlcNAc）。該糖基化修飾廣泛存在于細胞質(zhì)、線粒體、以及細胞核內(nèi)的蛋白上，是一種動態(tài)可逆的蛋白修飾。之前的研究表明O-GlcNAc糖基化在許多不同類型的腫瘤中都具有異常的高表達，并在癌細胞的惡性增殖中發(fā)揮著重要作用，然而其中的原因和相關(guān)的分子機制還未得到充分的揭示。
2020年1月7日，生命科學(xué)學(xué)院易文課題組在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為O-GlcNAcylation of PGK1 coordinates glycolysis and TCA cycle to promote tumor growth的研究論文，揭示了O-GlcNAc糖基化通過調(diào)控糖酵解關(guān)鍵代謝酶PGK1的功能來促進腫瘤的生長的分子機制。
磷酸甘油酸激酶1（PGK1）是糖酵解途徑中的關(guān)鍵代謝酶，它催化1,3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）轉(zhuǎn)化為3-磷酸甘油酸（3-PG）并產(chǎn)生糖酵解途徑中的第一個ATP。PGK1在多種癌細胞中有高水平的表達；最近的研究表明，PGK1與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。PGK1在多個位點上發(fā)生磷酸化和乙?；?，在特定條件下會發(fā)生線粒體和細胞核的易位，直接或間接地增強糖酵解活性，促進癌細胞的增殖和生長。然而，是否PGK1存在糖基化還有待證實；另外，糖基化的功能目前沒有相關(guān)的報道。
該研究首先發(fā)現(xiàn)，敲低PGK1基因后，結(jié)腸癌細胞的糖酵解能力被顯著削弱，進而導(dǎo)致細胞的增殖和成瘤能力也受到抑制，說明PGK1對結(jié)腸腫瘤發(fā)生的必要性。之后他們通過化學(xué)生物學(xué)手段證實PGK1具有O-GlcNAc糖基化修飾；進而通過高分辨質(zhì)譜結(jié)合點突變的生化方法鑒定出PGK1上關(guān)鍵的糖修飾位點T255，并證實該位點的糖基化能顯著增強PGK1的代謝酶活性。同時，研究者發(fā)現(xiàn)，T255位點的糖基化也能誘導(dǎo)PGK1發(fā)生線粒體易位，PGK1在線粒體中并發(fā)揮蛋白激酶作用，對丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK）進行磷酸化，進而抑制TCA循環(huán)。進一步發(fā)現(xiàn)T255的糖基化與之前報道的S203磷酸化對PGK1發(fā)生線粒體易位的誘導(dǎo)作用相互獨立，T255的糖基化會促進PGK1與線粒體膜蛋白TOM20的相互作用，而這種作用并不受到S203位點磷酸化的影響。靶向代謝組學(xué)實驗也證實了PGK1糖基化促進糖酵解通路和絲氨酸代謝通路，而抑制TCA循環(huán)代謝。小鼠體內(nèi)成瘤實驗和臨床樣本分析也進一步驗證了PGK1的糖基化修飾對結(jié)腸癌生長的促進作用。
綜上所述，這項研究揭示了PGK1 O-GlcNAc糖基化修飾的兩方面功能：1）糖基化修飾上調(diào)PGK1的代謝酶活性，增強糖酵解作用；另一方面，糖基化修飾誘導(dǎo)PGK1發(fā)生線粒體易位，進而抑制TCA循環(huán)代謝。這兩種功能的疊加能增強癌細胞的Warburg效應(yīng)，從而促進腫瘤的生長。
該論文的第一作者是生科院博士生聶顥，易文教授為本文通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金和科技部重點研發(fā)計劃的資助。
原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-019-13601-8
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