細(xì)胞發(fā)育研究所陳軍教授實(shí)驗(yàn)室在Cell Reports發(fā)表論文揭示抑癌基因p53在中暑閾值高溫下保護(hù)細(xì)胞存活及其分子機(jī)制
浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳軍教授實(shí)驗(yàn)室12月10日在Cell Reports雜志在線(xiàn)發(fā)表了研究成果“p53 Protects Cells from Death at the Heatstroke Threshold Temperature”。該研究揭示了抑癌基因p53在中暑閾值高溫下保護(hù)細(xì)胞存活及其分子機(jī)制。
抑癌基因p53是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，在50%人類(lèi)癌細(xì)胞中發(fā)生變異，在正常情況下并不活躍，但在多種脅迫下比如：DNA損傷、腫瘤基因高表達(dá)、饑餓、低氧、過(guò)氧化、高溫等，被激活。激活后可以主導(dǎo)大量基因表達(dá)和沉默，這些基因不僅與控制細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)，而且有些可直接參與損傷修復(fù)，損傷比較輕的細(xì)胞，將停止細(xì)胞分裂，進(jìn)行損傷修復(fù)，損傷嚴(yán)重的細(xì)胞p53將促使它走向凋亡，從而確保機(jī)體遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性，所以p53在損傷反應(yīng)途徑中處在一個(gè)非常中心的位置。p53突變不僅容易導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，而且p53突變的癌細(xì)胞對(duì)于化療和放療極不敏感。
40oC對(duì)于大多數(shù)生命來(lái)說(shuō)，是一個(gè)非常關(guān)鍵的溫度，當(dāng)人體核心溫度高于40oC時(shí)就會(huì)引發(fā)中暑，這是由于過(guò)熱會(huì)引起細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)和器官衰竭。已發(fā)表的文獻(xiàn)顯示p53在41.5oC以上高溫下，起著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，但p53在40oC及以下次高溫中起什么作用還不得而知。該項(xiàng)報(bào)道利用斑馬魚(yú)和人的細(xì)胞系兩種模式體系，研究發(fā)現(xiàn)在40oC下，與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡功能相反，p53通過(guò)抑制過(guò)度熱激反應(yīng)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活，并揭示在兩種不同高溫下p53行使相反功能的分子機(jī)制。
在40oC次高溫下，細(xì)胞啟動(dòng)熱激反應(yīng)，熱激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子Hsf1提高Hsc70和Hsp90的表達(dá)，一方面Hsc70通過(guò)伴侶蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞自噬(CMA)，來(lái)促進(jìn)錯(cuò)誤折疊或多余蛋白的降解;另一方面，Hsp90通過(guò)蛋白互作，但
磷酸化，來(lái)提高p53的穩(wěn)定性，從而激活p53，沒(méi)有磷酸化的p53與Hsf1啟動(dòng)子結(jié)合抑制該基因的表達(dá)，降低Hsc70介導(dǎo)的蛋白降解，這樣維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞存活。如果在此種溫度下，p53失去功能，那么就會(huì)產(chǎn)生過(guò)激的熱激反應(yīng)，就會(huì)積累過(guò)多的Hsf1和Hsc70蛋白，這樣就會(huì)造成過(guò)多Hsc70介導(dǎo)的蛋白降解，細(xì)胞就會(huì)死亡；在43oC超高溫度下，誘發(fā)DNA損傷反應(yīng)，ATM被激活，ATM通過(guò)對(duì)p53 S37位絲氨酸磷酸化，來(lái)穩(wěn)定p53蛋白并激活其轉(zhuǎn)錄功能，磷酸化p53不與Hsf1的啟動(dòng)子結(jié)合，僅與細(xì)胞凋亡蛋白Bax基因的啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)其表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
此外，小鼠腫瘤移植實(shí)驗(yàn)顯示，40oC處理能夠顯著p53-/-腫瘤生長(zhǎng)，但對(duì)p53+/+細(xì)胞沒(méi)有多大影響，并且這種處理對(duì)于小鼠的正常組織也沒(méi)有明顯的影響。這項(xiàng)研究對(duì)于p53-/-癌癥病人的治療提供了新思路。
浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為論文第一作者單位，陳軍教授為該論文的通訊作者，浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院談偉祥教授為共同通訊作者，陳軍實(shí)驗(yàn)室博士生龔璐為該論文第一作者。該項(xiàng)目得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金資助。
全文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.032
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