生命科學學院余路陽課題組在心血管領域權威期刊Circulation Research (IF5=11.972) 正式發(fā)表題為“SUMOylation Negatively Regulates Angiogenesis by Targeting Endothelial NOTCH Signaling”的研究論文。該文章詳細闡述了血管內(nèi)皮細胞中蛋白翻譯后 SUMO化修飾調(diào)控NOTCH信號活性參與血管生成的作用與機制。
??? 血管生成(Angiogenesis) 在胚胎發(fā)育和組織損傷修復中起重要作用。異常的血管生成涉及包括腫瘤、炎癥、局部缺血、靜脈曲張及免疫失調(diào)在內(nèi)的一系列疾病的發(fā)生、發(fā)展。近年來，隨著血管生成機制的逐漸闡明，其在臨床上的應用有了較大的發(fā)展。2004 年首個抗血管生成藥 Avastin被美國食品及藥物管理局(FDA)批準用于癌癥治療，明確了抑制腫瘤血管生成是治療癌癥和其他疾病的一個有前途的治療手段。 血管生成是一個極其復雜的調(diào)控過程, 在調(diào)控機制方面仍存在諸多未知。
??? NOTCH是一個功能高度保守的基因家族，在血管內(nèi)皮細胞（EC）中，NOTCH 信號負向調(diào)控VEGFR信號從而抑制血管生成。NOTCH信號在不同細胞、組織中的功能已被廣泛研究，然而關于NOTCH信號傳遞的調(diào)控機制尚待闡明。余路陽課題組的前期工作證實蛋白翻譯后SUMO 化修飾在紅細胞生成中發(fā)揮重要的功能，同時發(fā)現(xiàn)全身敲除去SUMO 化酶--SENP1基因敲除小鼠的血管發(fā)育可能受到抑制（Journal of Experimental Medicine, 2010)。在本工作中，課題組構建了SENP1 EC特異性敲除小鼠（SENP1 ecKO）， 發(fā)現(xiàn)SENP1 ecKO新生小鼠視網(wǎng)膜的血管生成有明顯障礙, 而NOTCH抑制劑幾乎能完全挽救這一缺陷；敲除或敲低SENP1蛋白能夠顯著增強EC中NOTCH信號的活性。這些結(jié)果提示SUMO化修飾可能是通過調(diào)控NOTCH信號負向調(diào)控視網(wǎng)膜血管生成。借助生物信息及生化分析，研究明確了NOTCH1賴氨酸SUMO化關鍵位點，并且發(fā)現(xiàn)NOTCH1的SUMO化修飾由SENP1特異性介導。進一步的研究表明，SENP1介導的SUMO 化修飾為NOTCH1在細胞膜上的成熟剪切，胞內(nèi)段NICD穩(wěn)定性維持和NICD在細胞核內(nèi)發(fā)揮共轉(zhuǎn)錄因子功能所必需。由此，NOTCH1的SUMO化修飾增強NOTCH1信號下游基因的表達，通過削弱VEGFR2/3信號傳導抑制血管生成。該研究揭示了血管生成中VEGFR-NOTCH信號平衡新的調(diào)控機制，也提出了Dll4-NOTCH 信號與低氧-VEGF/VEGFR信號互作新的工作模式，為血管及腫瘤疾病的治療提供了新的理論依據(jù)。NOTCH信號的SUMO化修飾調(diào)控機制很可能同樣適用于除血管以外的其它組織。
??? 浙江大學生命科學學院為論文第一作者單位，余路陽課題組博士后朱曉龍博士為本文第一作者，2015級碩士生丁莎為第二作者，余路陽教授為唯一通訊作者。該項目得到國家自然科學基金委、浙江省自然科學基金委、浙江大學空氣污染與健康中心等的資助。
URL:
http://circres.ahajournals.org/content/121/6/636.full?ijkey=6GcY7BNa9DrFxIM&keytype=ref
PDF:
http://circres.ahajournals.org/content/121/6/636.full.pdf?ijkey=6GcY7BNa9DrFxIM&keytype=ref
版權與免責聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權負責。如涉及侵權，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com