藥學(xué)院陳忠教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)文揭示基于組胺受體的精神分裂癥陰性癥狀治療新靶點(diǎn)
? 2021年2月18日，藥學(xué)院陳忠教授和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡薇薇教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線發(fā)表了題為“Histamine H1?receptor deletion in cholinergic neurons induces sensorimotor gating ability deficit and social impairments in mice”的研究論文，首次揭示了膽堿能而非多巴胺能或谷氨酸能神經(jīng)元上組胺H1受體缺失可引起基底前腦-前額葉皮層膽堿功能障礙，進(jìn)而引起前額葉皮層興奮/抑制失衡,選擇性地導(dǎo)致精神分裂癥樣陰性癥狀的發(fā)生。該研究為解析精神分裂癥陰性癥狀的發(fā)生機(jī)制和發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)藥物靶點(diǎn)提供重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
精神分裂癥是一類常見的、病理機(jī)制十分復(fù)雜的精神類疾病。精神分裂癥患者主要表現(xiàn)為多種行為的反常，包括幻覺、妄想、幻聽等陽性癥狀，以及情感遲鈍，言語貧乏，社交退縮和快感缺失等陰性癥狀,此外還可能伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙和情緒反常，其中精神分裂癥陰性癥狀是導(dǎo)致患者出現(xiàn)功能障礙的重要原因。目前，精神分裂癥陰性癥狀的發(fā)生機(jī)制尚不明確，用于治療陰性癥狀的抗精神分裂癥藥物的療效不理想且作用不特異。因此，迫切需要深入闡明精神分裂癥陰性癥狀的發(fā)病機(jī)制，并尋找到有效精準(zhǔn)干預(yù)的藥物靶點(diǎn)。
腦內(nèi)組胺作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，通過作用于突觸后膜的組胺H1受體（H1R），參與調(diào)控睡眠與覺醒、學(xué)習(xí)與記憶、攝食和能量代謝等多種腦功能。前期研究表明，組胺及組胺H1R與精神分裂癥的發(fā)生相關(guān)，且組胺H1R在腦內(nèi)存在細(xì)胞特異性的調(diào)控作用。因此，非常有必要闡明特定類型神經(jīng)元上組胺H1R在精神分裂癥發(fā)生中的作用。
陳忠教授和胡薇薇教授致力于慢性腦病的發(fā)病機(jī)制及藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)研究，尤其關(guān)注組胺及組胺受體在腦疾病中的作用研究。課題組近年來在Neuron、Journal of Experimental Medicine、 Biological Psychology、Annals of Neurology、Nature Communications、Pharmacology & Therapeutics等國際著名期刊發(fā)表多項(xiàng)原創(chuàng)性工作,受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。本研究在前期工作的基礎(chǔ)上聚焦于膽堿能神經(jīng)元上組胺H1R在精神分裂癥尤其是陰性癥狀中的作用及機(jī)制研究。
本研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)具有陽性癥狀和陰性癥狀的精神分裂癥患者的基底前腦膽堿能神經(jīng)元中，組胺H1R mRNA表達(dá)顯著下降；而僅有陽性癥狀的精神分裂癥患者的H1R mRNA表達(dá)并無明顯變化。此外，膽堿能神經(jīng)元上缺失組胺H1R小鼠（ChAT-Cre;Hrh1fl/fl）表現(xiàn)出感覺運(yùn)動門控通道受損、社交功能障礙和快感缺失等精神分裂癥樣陰性癥狀相關(guān)行為，而并未出現(xiàn)運(yùn)動量增加等精神分裂癥樣陽性癥狀相關(guān)行為，同時(shí)在抑郁癥相關(guān)的強(qiáng)迫游泳和懸尾試驗(yàn)中也未有明顯改變。此外,多巴胺能神經(jīng)元缺失組胺H1R小鼠(DAT-Cre; Hrh1fl/fl）或谷氨酸能神經(jīng)元缺失組胺H1R小鼠（CaMKIIα-Cre;Hrh1fl/fl）進(jìn)行多種精神分裂癥相關(guān)行為學(xué)評價(jià)后發(fā)現(xiàn)小鼠并未出現(xiàn)精神分裂癥相關(guān)行為的改變。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)ChAT-Cre;Hrh1fl/fl小鼠的行為異常是由于組胺H1R缺失導(dǎo)致基底前腦投射至前額葉皮層的膽堿能神經(jīng)元功能障礙，繼而引起前額葉皮層錐體神經(jīng)元的興奮/抑制失衡所致。當(dāng)選擇性恢復(fù)基底前腦而非紋狀體內(nèi)膽堿能神經(jīng)元上的組胺H1R或采用化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活基底前腦膽堿能神經(jīng)元后可以逆轉(zhuǎn)ChAT-Cre;Hrh1fl/fl小鼠行為的異常。采用化學(xué)遺傳學(xué)特異性抑制基底前腦膽堿能神經(jīng)元后不僅出現(xiàn)精神分裂癥樣陰性癥狀相關(guān)的行為，同時(shí)更容易被誘導(dǎo)出現(xiàn)運(yùn)動量增加的精神分裂癥樣陽性癥狀相關(guān)行為。選擇性在基底前腦膽堿能神經(jīng)元上過表達(dá)組胺H1R后可以逆轉(zhuǎn)MK-801誘導(dǎo)的精神分裂癥模型小鼠陰性癥狀相關(guān)的行為，而對精神分裂癥樣陽性癥狀沒有影響。
綜上所述，本研究首次闡明膽堿能神經(jīng)元上組胺H1R在精神分裂癥陰性癥狀發(fā)生過程中的重要作用，將為闡明精神分裂癥尤其是陰性癥狀的發(fā)生機(jī)制提供新思路，為精神分裂癥陰性癥狀特異性的動物模型建立提供新方法，也為精神分裂癥尤其是陰性癥狀的治療提供新的藥物精準(zhǔn)干預(yù)靶點(diǎn)。
本課題受到國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等資助。本文第一作者為程立博士、徐層林博士和王露碩士，通訊作者為陳忠教授和胡薇薇教授。感謝段樹民院士、Dick F. Swaab教授、楊靜玉教授、包愛民教授、周煜東教授對本工作的支持。
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