藥學(xué)院陳忠教授課題組在Annals of Neurology發(fā)文揭示顳葉癲癇耐藥形成的關(guān)鍵“門控”
癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是反復(fù)突發(fā)性的癲癇發(fā)作。服用抗癲癇藥來控制癲癇發(fā)作是治療癲癇的常規(guī)手段，但仍有超過三分之一的癲癇患者會對抗癲癇藥產(chǎn)生耐受，成為耐藥性癲癇，又稱難治性癲癇。在發(fā)作起源于顳葉區(qū)的顳葉癲癇患者中，耐藥率甚至高達(dá)75%。一旦患者罹患難治性癲癇，對其治療就會變得非常棘手，并且會給患者、家庭及社會帶來很大的負(fù)擔(dān)。因此解析癲癇耐藥形成的關(guān)鍵并以此尋找特異性的治療手段或藥物靶點(diǎn)就顯得尤為迫切，也一直是癲癇研究領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)問題。
2019年7月24日，陳忠教授課題組在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域知名期刊《Annals of Neurology》（美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會年刊，五年影響因子10.185）在線發(fā)表了最新研究成果《Subicular pyramidal neurons gate drug resistance in temporal lobe epilepsy》。該研究是課題組長期以來對于顳葉癲癇發(fā)病機(jī)制解析的進(jìn)一步深入，并首次揭示了顳葉癲癇耐藥形成的關(guān)鍵“門控”是下托的錐體神經(jīng)元。海馬下托是海馬信息輸出的重要腦區(qū)，陳忠教授課題組前期發(fā)現(xiàn)海馬下托是1 hz低頻電刺激治療顳葉癲癇的潛在有效靶點(diǎn)，相比其他腦區(qū)具有較寬的治療時間窗（Neurobiology of Disease, 2013，被F1000推薦）；后續(xù)研究進(jìn)一步解析下托內(nèi)部的微環(huán)路基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)存在下托內(nèi)由氯轉(zhuǎn)運(yùn)體改變而引起的去極化GABA能信號，會興奮錐體神經(jīng)元從而密切參與顳葉癲癇的發(fā)病過程（Neuron，2017，被F1000推薦）。本研究則進(jìn)一步聚焦解析了下托內(nèi)興奮性的錐體神經(jīng)元與顳葉癲癇耐藥形成之間的機(jī)制。
本研究首先建立國際經(jīng)典的大鼠耐苯妥英鈉難治性顳葉癲癇模型，并利用在體記錄神經(jīng)元電活動的方法發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥苯妥英鈉無法抑制耐藥大鼠下托錐體神經(jīng)元的電活動，且與耐藥指標(biāo)呈現(xiàn)相關(guān)性。進(jìn)一步，利用前沿的光遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)（使特定類型神經(jīng)元表達(dá)對光或者藥物響應(yīng)的蛋白，從而實(shí)現(xiàn)光照或者藥物精準(zhǔn)調(diào)控神經(jīng)元興奮性的方法）選擇性抑制下托錐體神經(jīng)元可以逆轉(zhuǎn)耐藥，而將其選擇性激活則直接誘導(dǎo)耐藥，提示下托錐體神經(jīng)元對于顳葉癲癇耐藥的形成是充分又必要的。而在下托給以具有臨床應(yīng)用前景的低頻率電刺激，不但可以抑制下托錐體神經(jīng)元，并且在行為學(xué)上逆轉(zhuǎn)了耐藥，控制了癲癇發(fā)作。進(jìn)一步，離體電生理和臨床影像學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)下托錐體神經(jīng)元上鈉通道功能可能與其介導(dǎo)的耐藥密切相關(guān)。該研究首次在不同性別的兩種大鼠品系中揭示了下托錐體神經(jīng)元在顳葉癲癇耐藥形成中的重要“門控”作用，為將來臨床精準(zhǔn)治療難治性顳葉癲癇提供了潛在的干預(yù)靶點(diǎn)和治療新策略。審稿專家均認(rèn)為該研究對于癲癇領(lǐng)域是非常重要的發(fā)現(xiàn)，具有潛在重大的臨床應(yīng)用前景。
該論文的研究歷時6年，第一作者為博士后徐層林與汪儀特聘研究員，陳忠教授為通訊作者；研究受到國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、創(chuàng)新群體等項(xiàng)目資助。
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ana.25554
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