劉萬里組在《Science Signaling》發(fā)文報道B淋巴細胞活化過程中免疫突觸內(nèi)機械牽引力的特征及機制
2018年8月8日，清華大學生命學院劉萬里研究組在《Science Signaling》期刊在線發(fā)表了名為《B淋巴細胞活化過程中牽引力的起源、動態(tài)特征和功能》 （Profiling the origin, dynamics, and function of traction force in B cell activation）的研究論文，報道了B淋巴細胞活化過程中，免疫突觸內(nèi)產(chǎn)生牽引力的詳細特征和相關(guān)機制。清華大學生命學院劉萬里研究員與北京大學力學系熊春陽教授為本文的共同通訊作者，清華大學生命科學學院13級博士生王君一與北京大學力學系博士生林峰為本文的并列第一作者。本研究需要大力整合生物力學、分子免疫學、生物化學、細胞生物學、高精度活細胞成像和模式生物工作等不同學科的交叉優(yōu)勢，在研究過程中得到了國內(nèi)外同行的大力支持。
B淋巴細胞作為抗體免疫應答過程中的重要參與者，維系著人類的健康。B細胞的免疫活化進程在其細胞表面的B細胞受體（BCR）識別外來病原體抗原后啟動。已有前期工作揭示B細胞接觸到抗原呈遞細胞（APC）表面展示的抗原、進行免疫活化的過程中，產(chǎn)生了明顯的鋪展-收縮現(xiàn)象，從而將抗原集中在B細胞與APC接觸面的中央，形成高級免疫突觸結(jié)構(gòu)，而這一鋪展-收縮過程是由B細胞產(chǎn)生的牽引力所引起的。但牽引力的具體特征及機制并不清楚。
該研究根據(jù)B細胞的特點改進了傳統(tǒng)的牽引力顯微鏡技術(shù)，結(jié)合共聚焦活細胞成像系統(tǒng)，對B細胞產(chǎn)生牽引力的時空動態(tài)特征、調(diào)控分子機制等作以深入探索，并基于類風濕性關(guān)節(jié)炎患者與健康對照者外周血B細胞牽引力的差別提供了診斷或治療自身免疫病的思路。該論文發(fā)現(xiàn)B細胞在模擬體內(nèi)APC剛度的彈性基質(zhì)表面，鋪展-收縮（活化）的過程中產(chǎn)生10-20nN的向心牽引力，牽引力在活化5min內(nèi)快速產(chǎn)生，其較強區(qū)域分布在細胞與基質(zhì)接觸面的外圍，該特征可維持達30min。肌動蛋白的重組、肌球蛋白和動力蛋白提供的回縮力均提供了牽引力產(chǎn)生的動力。利用敲除細胞系庫進行的篩選和回補實驗證明，近膜BCR信號通路的一些信號分子對牽引力的產(chǎn)生和維持有重要作用。分子機制上，局部BCR微簇體（microcluster）的聚集程度（熒光強度）與牽引力的強度呈正相關(guān)。類別轉(zhuǎn)化后的IgG B細胞相比于初始IgM B細胞產(chǎn)生了更強的牽引力，這一差異與膜聯(lián)免疫球蛋白mIg重鏈的胞內(nèi)區(qū)序列有關(guān)。最后，該論文比較發(fā)現(xiàn)，類風濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血B細胞會產(chǎn)生更強的牽引力，這可能與其識別自身抗原進行的異?；罨嘘P(guān)。該研究定量表征了牽引力這一B淋巴細胞活化過程的重要指標，并系統(tǒng)性地探索了與牽引力的產(chǎn)生與維持相關(guān)的調(diào)控和影響機制，也為B淋巴細胞的免疫活化和免疫調(diào)節(jié)研究提供了新的研究思路，對進一步了解自身免疫疾病，從而探索其致病機理、進而研發(fā)藥物或疫苗等工作提供了新的理論依據(jù)。
劉萬里研究員研究組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細胞單分子熒光成像技術(shù)，結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學、生物化學和生物物理學研究手段，對B淋巴細胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機制進行研究。繼2013年在《免疫學雜志》(Journal of Immunology)，2015年在《歐洲免疫學雜志》(European Journal of Immunology)和《eLife》，2017年在《eLife》，2018年在《細胞生物學雜志》（Journal of Cell Biology）上發(fā)表B淋巴細胞的免疫活化受到機械力調(diào)控的相關(guān)論文后，這一新成果是他對該領域的又一貢獻。該研究由國家自然科學基金委、科技部提供經(jīng)費支持。
原文鏈接：http://stke.sciencemag.org/content/11/542/eaai9192
牽引力顯微鏡技術(shù)測量B細胞牽引力模式圖（A）及單個B細胞在顯微鏡下的相差圖像、熒光顆粒圖、計算得到顆粒位移云圖及牽引力云圖（B）
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