陳忠教授課題組在《Neuron》發(fā)文解析了顳葉癲癇繼發(fā)性全身性大發(fā)作的發(fā)病機(jī)制
???????6月22日，國際權(quán)威雜志《Neuron》在線發(fā)表了浙江大學(xué)藥學(xué)院陳忠教授課題組題為《Depolarized GABAergic Signaling in Subicular Microcircuits Mediates Generalized Seizure in Temporal Lobe Epilepsy》的文章。該研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇繼發(fā)性全身性大發(fā)作與下托腦區(qū)特異性地存在異常去極化信號通路相關(guān)，揭示了下托區(qū)GABA神經(jīng)微環(huán)路在癲癇發(fā)病中作用機(jī)制，研究結(jié)果為精準(zhǔn)治療顳葉癲癇的藥物新靶點研究提供了非常重要的實驗依據(jù)。
???????癲癇是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以腦內(nèi)同步化放電引起的反復(fù)且突發(fā)性的發(fā)作為特征。經(jīng)典學(xué)說認(rèn)為癲癇發(fā)作是由于腦內(nèi)興奮--抑制失衡理論引起，因此臨床上常用增強(qiáng)腦內(nèi)抑制性功能的藥物治療癲癇，但是不僅副作用大，而且30%將產(chǎn)生耐藥。陳忠教授課題組前期研究在《EBioMedicine》雜志的報道了激活內(nèi)嗅皮層中的興奮性谷氨酸能神經(jīng)元反而產(chǎn)生抑制癲癇的作用，首次提示了精準(zhǔn)靶向特定神經(jīng)元的重要性（該論文2017年初發(fā)表就立即被F1000推薦）。本研究在前期工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聚焦解析了顳葉癲癇繼發(fā)性全身性大發(fā)作的發(fā)病機(jī)制。
???????在該研究中，陳忠教授課題組的研究人員首先利用附屬二院癲癇中心臨床顳葉患者結(jié)構(gòu)磁共振圖像，發(fā)現(xiàn)存在全身性大發(fā)作的顳葉癲癇患者的下托區(qū)結(jié)構(gòu)萎縮異常嚴(yán)重。進(jìn)一步，在不同的小鼠顳葉模型中，研究人員利用光遺傳學(xué)選擇性激活下托區(qū)一類抑制性的GABA能神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)其可以抑制另外一類錐體神經(jīng)元的放電，并且抑制繼發(fā)性癲癇大發(fā)作的形成。有意思的是，一旦大發(fā)作穩(wěn)定獲得后，再激活這類抑制性的GABA能神經(jīng)元卻能增強(qiáng)一部分錐體神經(jīng)元的放電，進(jìn)而加重癲癇大發(fā)作，提示GABA能神經(jīng)元在癲癇大發(fā)作的形成和發(fā)作階段存在完全不同的作用。下托GABA能神經(jīng)元在大發(fā)作的這種功能轉(zhuǎn)變是由氯轉(zhuǎn)運蛋白NKCC1和KCC2表達(dá)改變引起的異常去極化的GABA能信號所介導(dǎo)的，用藥理學(xué)手段或者基因干預(yù)手段抑制NKCC1的功能，可以逆轉(zhuǎn)激活GABA能神經(jīng)元的促癲癇作用。同時，這種去極化的GABA能神經(jīng)元具有細(xì)胞亞型特異性，激活下托小清蛋白陽性的GABA能神經(jīng)元促進(jìn)大發(fā)作，而激活下托的生長抑素陽性的GABA能神經(jīng)元抑制大發(fā)作，提示下托小清蛋白陽性的GABA能神經(jīng)元比生長抑素陽性的GABA能神經(jīng)元容易產(chǎn)生去極化。最后，研究人員直接用抑制性光敏感質(zhì)子泵Arch（而非氯離子泵NpHR3.0）抑制下托的錐體細(xì)胞可以較好的抑制大發(fā)作，進(jìn)一步證實了去極化現(xiàn)象的存在。該研究首次在體水平上闡明了由氯轉(zhuǎn)運蛋白引起的下托腦區(qū)內(nèi)GABA神經(jīng)微環(huán)路的異常去極化信號對于顳葉癲癇中的繼發(fā)性的全身性大發(fā)作具有重要作用。這一發(fā)現(xiàn)表明在癲癇的不用階段GABA能神經(jīng)元具有完全不用的作用，且這種特性具有細(xì)胞亞型特異性，進(jìn)一步補(bǔ)充了經(jīng)典的癲癇發(fā)病機(jī)制學(xué)說，有望為臨床精準(zhǔn)治療顳葉癲癇提供一種新的藥物靶點和治療策略。?
??????? 該研究由陳忠教授課題組博士后汪儀和徐層林等人共同完成。本研究得到國家自然科學(xué)基金重點項目、國家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體項目和浙江省科技廳小分子藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)科技創(chuàng)新團(tuán)隊項目的資助。
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全文鏈接：http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(17)30502-0
論文的在線錄像介紹（since July 5th）：https://youtu.be/OqVMGJc_TKE
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