曾蘇教授科研團隊在藥物轉(zhuǎn)運體甲基化機理及其用于逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥研究方面取得重要進展
??????? 浙江大學藥學院曾蘇教授科研團隊長期從事藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的活性調(diào)節(jié)機理及其轉(zhuǎn)化藥學研究，在多項國家自然科學基金項目資助下，獲得了系列創(chuàng)新成果并發(fā)表在Biochem Pharmocol，Drug Metab Dispo，Biochim Biophys Acta，Sci Rep，Mol Pharm等雜志上。
??????? 該團隊首次發(fā)現(xiàn)DNA甲基化對腎細胞癌中有機陽離子轉(zhuǎn)運體2（OCT2）表達下降的重要作用，闡明了其調(diào)節(jié)OCT2表達的機制，回答了“表觀遺傳因素調(diào)節(jié)腎癌細胞中藥物轉(zhuǎn)運體逆轉(zhuǎn)耐藥”這一重要科學問題。研究成果于2016年7月20日以“Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin”（“基于表觀遺傳的藥物轉(zhuǎn)運體OCT2激活增強腎細胞癌對奧沙利鉑的敏感性”）為題在《Science Translational Medicine》以長文（Aticle）形式發(fā)表（論文鏈接：/http://stm.sciencemag.org/content/8/348/348ra97.full?）。編輯以“Opening?a?door?into?cancer?cells”（“打開進入癌癥細胞的一扇門”）高度評價這項研究。該論文的第一作者為劉彥卿（2013屆）和鄭小麗（2016屆）博士研究生，通訊作者為余露山副教授和曾蘇教授。
??????? 腎細胞癌在我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中占第二位，是起源于腎實質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤。手術治療是早、中期腎細胞癌的首選方案，但是由于其對大部分化療藥物耐藥，晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的治療一直沒有好的辦法。該團隊從“提高攝取型藥物轉(zhuǎn)運體的表達與活性，進而增加癌細胞中化療藥物濃度，最終逆轉(zhuǎn)耐藥提高療效”的藥物代謝和轉(zhuǎn)運思路出發(fā)，通過對數(shù)據(jù)庫和大量臨床樣本的篩選分析，發(fā)現(xiàn)腎細胞癌中藥物攝取型轉(zhuǎn)運體OCT2表達顯著下降，細胞和組織水平的檢測均表明，DNA甲基化在OCT2轉(zhuǎn)錄抑制中發(fā)揮重要作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，啟動子區(qū)E-box位點處于DNA高甲基化水平，抑制了MYC蛋白與E-box位點結合，從而阻遏MYC招募MLL1寫入組蛋白H3K4me3，降低激活信號組蛋白甲基化水平，最終抑制OCT2的基因轉(zhuǎn)錄（圖1A）。根據(jù)該機制，他們設計了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱（DAC）與OCT2底物類抗癌藥物奧沙利鉑（Oxa）的序貫聯(lián)合用藥方案。荷瘤小鼠給予地西他濱后腎癌組織中OCT2的表達水平明顯升高，致使奧沙利鉑在腎癌組織中積聚大量增加，從而發(fā)揮顯著的抑瘤作用（圖1B）。此外，他們還發(fā)現(xiàn)多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白2K（MATE-2K，該轉(zhuǎn)運體可將奧沙利鉑排出細胞外）在腎細胞癌中的表達也顯著降低，但是地西他濱不能誘導其表達增加，這使得進入腎癌細胞的奧沙利鉑不易被其排出體外。而在正常腎細胞中由于OCT2和MATE-2K的表達都較高，進入腎癌細胞的奧沙利鉑可以被MATE-2K外排至尿中而不易積聚，使得奧沙利鉑對正常腎組織毒性較低（圖2）。??
圖1. 腎細胞癌中OCT2表達下降的DNA甲基化調(diào)節(jié)機制（A）及基于該機制設計的聯(lián)合用藥方案（B）?
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圖2. 正常腎細胞和腎癌細胞中OCT2和MATE-2K的表達及對奧沙利鉑攝取的影響
??????? 該研究以藥物轉(zhuǎn)運體為切入點闡明腎細胞癌先天性耐藥的表觀遺傳機制，并獲得了全新聯(lián)合用藥方案（中國發(fā)明專利2014104173866）。該成果對腎細胞癌的治療具有積極的意義，同時為其他耐藥性腫瘤的治療提供了思路。?
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