潘俊敏研究組在細胞子刊《Current Biology》發(fā)表論文 報道纖毛組裝與纖毛長度調(diào)控的新機制
2018年7月26日，清華大學生命科學學院潘俊敏教授研究組在CELL子刊《Current Biology》 上在線發(fā)表了題為“Ciliary length sensing regulates IFT entry via changes in FLA8/KIF3B phosphorylation to control ciliary assembly”的研究論文。該論文揭示了纖毛長度調(diào)控和組裝是通過纖毛長度反饋調(diào)節(jié)“鞭毛內(nèi)運輸”（Intraflagellar Transport）的馬達蛋白磷酸化而介導(dǎo)的。這是關(guān)于纖毛長度和組裝機制研究的重要進展，揭示了纖毛長度調(diào)控的潛在機理。
纖毛，有時也稱為鞭毛，是突起于真核細胞表面的主要由細胞微管構(gòu)成的保守細胞器。它在原生生物到人類中廣泛存在，比如藻類，纖毛蟲， 精子，呼吸道上皮細胞以及腎小管上皮細胞等。纖毛具有運動和信號傳導(dǎo)的功能，其結(jié)構(gòu)或功能缺陷會導(dǎo)致多種人類疾病或發(fā)育異常，如腎臟囊腫、視網(wǎng)膜退化、內(nèi)臟反轉(zhuǎn)、糖尿病、生殖不育等。
在分化的細胞或單細胞生物個體，細胞所形成纖毛得長度是相對恒定的。比如，在藻類的早期分類中，鞭毛或纖毛的長度是物種鑒定的一個形態(tài)特征。細胞為什么要控制一定長度的纖毛呢？這是因為纖毛的長度決定了纖毛在運動和信號傳導(dǎo)方面的正常功能；這也在纖毛長度缺陷會導(dǎo)致人類疾病中得到了印證。但是，纖毛的長度的調(diào)控是一直研究而未解的問題。
纖毛的組裝和維持依賴于鞭毛內(nèi)運輸（Intraflagellar transport, IFT），其最早在衣藻中發(fā)現(xiàn)。IFT指的是介于纖毛基部和頂端之間的一種雙向蛋白質(zhì)運輸過程，它介導(dǎo)參與纖毛形成的結(jié)構(gòu)蛋白或信號分子的運輸,從而調(diào)控纖毛的組裝和信號傳導(dǎo)。IFT的缺陷會導(dǎo)致形成結(jié)構(gòu)或長度異常的纖毛，同時影響纖毛介導(dǎo)的信號通路，如hedgehog信號通路。從基部到頂端的運輸由驅(qū)動蛋白調(diào)控；而從頂端到基部的運輸是由細胞質(zhì)動力蛋白提供動力。纖毛的形成和維持是受到兩種活性調(diào)控，組裝活性和解聚活性。組裝活性主要是由IFT介導(dǎo)的纖毛前體蛋白運輸?shù)竭_纖毛頂端組裝區(qū)域的效率所決定的。而解聚活性主要是細胞微管蛋白的周轉(zhuǎn)(turnover)而決定的，并保持恒定。 在纖毛組裝過程中，組裝活性逐漸降低，最終同解聚活性達到平衡，纖毛停止生長。但是牽涉其中的具體分子機制不詳。
潘俊敏教授課題組利用模式生物衣藻作為實驗系統(tǒng)，結(jié)合生化、細胞與遺傳的方法，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)驅(qū)動馬達蛋白亞基KIF3B的S663位的磷酸化水平同纖毛的長度密切相關(guān)，隨著纖毛長度的增加而升高； 隨著纖毛長度的縮短而降低；說明纖毛長度產(chǎn)生未知的纖毛信號調(diào)控KIF3B的磷酸化。敲低負責KIF3B的去磷酸化的磷酸化酶，增加了KIF3B的磷酸化水平，導(dǎo)致IFT運輸?shù)念l率降低，纖毛長度變短。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，他們提出了一個纖毛長度的調(diào)控模型。在纖毛形成過程中，纖毛較短時，KIF3B的磷酸化水平較低，IFT運輸頻率較大，纖毛的組裝速率大于解聚速率，纖毛持續(xù)生長；隨著纖毛增長，KIF3B的磷酸化水平逐漸上升， IFT運輸頻率進而逐漸降低，最終，組裝速率等于解聚速率，纖毛停止生長。
圖1. 纖毛長度調(diào)控模型。
圖2. 衣藻纖毛再生模式圖。
該論文主要由博士后梁銀文（目前在美國紐約紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心從事博士后研究）完成，博士生朱欣和吳瓊參與了其中的工作。本工作獲得了科技部、國家基金委，清華-北大生命聯(lián)合中心的資助。
論文鏈接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30705-X
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