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肺癌是全世界最危險(xiǎn)的腫瘤類型之一，對(duì)治療藥物具有很強(qiáng)的耐藥性，成為導(dǎo)致肺癌治療失敗和疾病復(fù)發(fā)的重要原因。因此，要想徹底消滅癌細(xì)胞，首先要研究耐藥性產(chǎn)生的生物學(xué)機(jī)制，揭示腫瘤細(xì)胞不死之謎。

課題組在前期的研究中（Molecular Oncology 11 (2017) 640–654）發(fā)現(xiàn)，肺癌的耐藥與DNA修復(fù)酶FEN1的表達(dá)水平密切相關(guān)。調(diào)控結(jié)構(gòu)特異性核酸酶FEN1表達(dá)可作為抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和耐藥性產(chǎn)生的新策略（前期報(bào)道鏈接：http://www.njnu.edu.cn/info/1038/7974.htm ），而靶向FEN1蛋白的小分子抑制劑抑制劑可以作為有效恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，成為生物治療的新途徑（EBioMedicine. 2016 Dec;14:32-43.和DNA Repair. 2018 Mar; 63:1-9）。課題組前期還繼續(xù)研究了FEN1在腫瘤細(xì)胞的激活機(jī)制，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞經(jīng)典的蛋白激酶B（AKT）途徑激活FEN1表達(dá)的生物學(xué)機(jī)制（前期報(bào)道鏈接：http://sky.njnu.edu.cn/cn/xueyuandongtai/20191225091052）。在此基礎(chǔ)之上，課題組繼續(xù)深入研究，從翻譯后修飾和DNA損傷修復(fù)角度揭示了腫瘤激活FEN1表達(dá)的一種新機(jī)制。

如圖，精氨酸甲基化酶家族（PRMTs）對(duì)蛋白中的精氨酸可以進(jìn)行甲基化修飾。單甲基化精氨酸Monomethylarginine (MMA)可以在PRMT1和PRMT5等不同家族成員的催化作用下繼續(xù)發(fā)生對(duì)稱（SDMA）或者不對(duì)稱（ADMA）的雙甲基化，成為表觀遺傳層次的調(diào)控密碼，對(duì)所調(diào)控的細(xì)胞和靶蛋白產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

PRMT1在肺癌等腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有顯著的促進(jìn)作用，且和生存率相關(guān)，然而PRMT1在肺癌細(xì)胞的靶蛋白還不是很清楚。課題組發(fā)現(xiàn)，PRMT1和FEN1可以緊密結(jié)合，催化FEN1發(fā)生非對(duì)稱的甲基化（ADMA），從而穩(wěn)定了FEN1的蛋白結(jié)構(gòu)和表達(dá)水平。反之，敲降PRMT1的肺癌細(xì)胞將會(huì)發(fā)生精氨酸去甲基化進(jìn)而FEN1蛋白降解，細(xì)胞失去快速生長(zhǎng)和耐藥能力。因此本課題發(fā)現(xiàn)了肺癌細(xì)胞中存在“PRMT1-FEN1”翻譯后修飾途徑，獲得精氨酸甲基化修飾的FEN1蛋白才能穩(wěn)定表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、損傷修復(fù)和維持耐藥能力。

上述研究成果以“PRMT1 is critical to FEN1 expression and drug resistance in lung cancer cells”為題被《DNA repair》雜志接收（Volume 95, November 2020, 102953），該雜志為DNA損傷研究領(lǐng)域的代表性學(xué)術(shù)期刊。 生科院何凌峰副教授、胡志剛副教授、碩士生孫裕鈴為論文共同第一作者，生科院潘飛燕副教授、東部戰(zhàn)區(qū)81醫(yī)院生物治療科賈紹昌主任、生科院郭志剛教授為論文共同通訊作者（論文鏈接https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2020.102953）

Received 20 April 2020, Revised 30 July 2020, Accepted 12 August 2020, Available online 20 August 2020.

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