潘飛燕-郭志剛課題組揭示DNA損傷修復(fù)調(diào)控及結(jié)腸癌耐藥新機(jī)制
惡性腫瘤不僅是一種基因病，同時(shí)也是一種能量代謝性疾病。即使在氧供應(yīng)充分的條件下，腫瘤細(xì)胞也主要以糖酵解獲取能量，稱之有氧糖酵解或“Warburg效應(yīng)”，這種腫瘤細(xì)胞的糖酵解異常會(huì)促進(jìn)葡萄糖攝取和乳酸生成，從而有利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展。甘油醛-3-磷酸脫氫酶GADPH是糖酵解途徑的關(guān)鍵酶，也被認(rèn)為是腫瘤能量來(lái)源的終結(jié)者。GAPDH高度保守，一直以來(lái)這個(gè)“舊蛋白”被認(rèn)為是僅存于細(xì)胞質(zhì)中的管家基因產(chǎn)物，被廣泛用作細(xì)胞質(zhì)蛋白標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)參。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)GADPH可能在DNA損傷修復(fù)方面存在著“新功能”，但具體的作用機(jī)制并未完全闡明。
課題組在研究中發(fā)現(xiàn)，在DNA損傷的情況下，Src信號(hào)可以被有效激活，從而磷酸化GAPDH導(dǎo)致其進(jìn)入細(xì)胞核。入核的GAPDH與DNA聚合酶Pol β發(fā)生相互作用，進(jìn)而調(diào)控Pol β參與的堿基切除修復(fù)過(guò)程。這一研究結(jié)果也解釋了眾多耐藥的腫瘤細(xì)胞中GAPDH高表達(dá)的原因。課題組同時(shí)揭示，靶向GADPH或者抑制Src信號(hào)可以有效地增加腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，這可能成為腫瘤治療的一種新策略。
研究成果以“Src-mediated phosphorylation of GAPDH regulates its nuclear localization and cellular response to DNA damage ”為題發(fā)表在美國(guó)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)聯(lián)合會(huì)會(huì)刊The FASEB Journal雜志上。論文第一作者為生科院博士生慈書圣，潘飛燕副教授和郭志剛教授為并列通訊作者。論文鏈接：DOI: 10.1096/fj.201902904RR。
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