清華大學(xué)鐘毅課題組在Neuron雜志發(fā)表論文揭示抑制短時(shí)程記憶遺忘的主動(dòng)保護(hù)機(jī)制
2018年3月15日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院鐘毅教授研究組在Neuron雜志在線發(fā)表了題為Active Protection: Learning-Activated Raf/MAPK Activity Protects Labile Memory from Rac1-Independent Forgetting的研究論文，報(bào)道了學(xué)習(xí)/訓(xùn)練自身會(huì)通過激活Raf/MAPK信號(hào)通路來主動(dòng)地保護(hù)所新形成的短期記憶，以阻止記憶由于意外干擾而快速遺忘。換句話說，不管是生理性的或通過藥物激活這個(gè)機(jī)制，你剛記住的英語單詞就不會(huì)因?yàn)橥蝗粊淼碾娫捇蚴且粓?chǎng)火災(zāi)而忘掉。
早在1885年，德國(guó)心理學(xué)家艾賓浩斯（Hermann Ebbinghaus）就描繪出了人類大腦對(duì)于新習(xí)得事物的遺忘曲線，從此開始了人類探尋遺忘奧秘的旅程。在隨后的一百多年間，許多學(xué)者利用實(shí)驗(yàn)心理學(xué)的方法，試圖尋找遺忘的產(chǎn)生機(jī)制，也隨之誕生了多種理論去解釋遺忘現(xiàn)象，但最終都未能獲得統(tǒng)一解釋。遺忘現(xiàn)象作為人類記憶的主要特征，雖然在心理學(xué)中被廣泛地研究報(bào)道，但是在神經(jīng)生物學(xué)的研究中幾乎無人問津，儼然成為了被“遺忘”的角落。主要原因可能是遺忘過程廣泛被認(rèn)為是記憶的反面，是一個(gè)被動(dòng)的過程（記得差則忘得快，記得好則忘得慢），從而忽略了遺忘自身可能存在獨(dú)特的分子機(jī)制。
直到2010年，鐘毅教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了主動(dòng)遺忘機(jī)制，即學(xué)習(xí)過程本身會(huì)激活遺忘信號(hào)分子通路來主動(dòng)地遺忘所形成的記憶。這種主動(dòng)遺忘機(jī)制并不影響學(xué)習(xí)自身效果的好壞，而是特異影響已經(jīng)學(xué)會(huì)的記憶的遺忘速度的快慢。這種主動(dòng)遺忘的機(jī)制存在的意義很可能是為了及時(shí)抹除不需要的記憶，保證大腦留取足夠的存儲(chǔ)空間，從而不影響下一次的學(xué)習(xí)效果(Shuai et al., 2010; Davis and Zhong, 2017)。此項(xiàng)研究具體使用了果蠅為動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)會(huì)激活小G蛋白家族中的Rac1蛋白來調(diào)控短期記憶的遺忘。近些年的鐘毅課題組的研究發(fā)現(xiàn)，果蠅中Rac1調(diào)控的主動(dòng)遺忘機(jī)制也在哺乳動(dòng)物小鼠模型中存在，表明主動(dòng)遺忘功能在進(jìn)化上存在高度的保守性（Liu et al., 2016）。隨著研究的深入，鐘毅課題組又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，像短期記憶一樣，中長(zhǎng)期記憶也存在主動(dòng)遺忘機(jī)制。該機(jī)制是由和Rac1同一家族的Cdc42蛋白來負(fù)責(zé)調(diào)控的（Zhang et al., 2016）。這一研究發(fā)現(xiàn)也表明，遺忘很可能如同記憶現(xiàn)象一樣具有高度的復(fù)雜性和精密性。
雖然Rac1介導(dǎo)的主動(dòng)遺忘機(jī)制可以很好的解釋為什么短期記憶會(huì)被很快速的遺忘，但是即使阻斷Rac1介導(dǎo)的遺忘，研究者們還是發(fā)現(xiàn)短期記憶仍然會(huì)發(fā)生一定程度的遺忘。這個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示還有獨(dú)立于Rac1遺忘機(jī)制存在的未知遺忘通路。在尋找其他遺忘機(jī)制的過程中，鐘毅課題組發(fā)現(xiàn)了Raf介導(dǎo)的主動(dòng)保護(hù)機(jī)制。首先，研究者發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)過程會(huì)主動(dòng)激活Raf/MAPK信號(hào)通路。延長(zhǎng)這一信號(hào)通路激活時(shí)間后，研究者們觀察到短期記憶也被顯著的延長(zhǎng)，而不影響記憶的形成過程。相反，縮短這一信號(hào)通路激活時(shí)間后，短期記憶會(huì)發(fā)生更快速的遺忘，而且同樣不影響記憶的形成。這表明，Raf/MAPK通路會(huì)抑制一種遺忘機(jī)制。接下來，令人好奇的事情是，Raf抑制的遺忘和Rac1介導(dǎo)的遺忘是不是同一種機(jī)制呢？非常神奇的是，當(dāng)研究者同時(shí)抑制Rac1遺忘機(jī)制和Raf抑制的遺忘機(jī)制后，果蠅的本來只可以維持?jǐn)?shù)個(gè)小時(shí)的短期記憶在3個(gè)小時(shí)過去后都沒有發(fā)生一丁點(diǎn)的遺忘，甚至在一天之后依然記得大量的短期記憶。這個(gè)研究事實(shí)提示，Raf/MAPK所抑制的遺忘可能是獨(dú)立于Rac1通路存在的另外一種遺忘機(jī)制。這一猜測(cè)也得到了相應(yīng)數(shù)據(jù)的支持。
圖1. 短時(shí)程記憶遺忘機(jī)制解析
然而，為什么動(dòng)物需要同時(shí)擁有兩套獨(dú)立的機(jī)制來遺忘短期記憶呢？學(xué)習(xí)完成后，多種干擾會(huì)加速短期記憶的遺忘。常見的聯(lián)想學(xué)習(xí)（associative learning）是指包括人類在內(nèi)的動(dòng)物可以通過將一個(gè)較為中性的條件刺激（conditioned stimulus）偶聯(lián)一個(gè)強(qiáng)烈的非條件刺激（unconditioned stimulus）而學(xué)會(huì)兩種刺激的相關(guān)性。例如，給小狗喂食（非條件刺激）時(shí)同時(shí)搖鈴鐺（條件刺激）。多次訓(xùn)練后，小狗可以學(xué)會(huì)鈴鐺聲就代表著食物。學(xué)習(xí)后的干擾簡(jiǎn)單分為聯(lián)想學(xué)習(xí)干擾（如相似學(xué)習(xí)干擾和逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)干擾）和非聯(lián)想學(xué)習(xí)干擾（如電刺激、環(huán)境溫度劇變和學(xué)習(xí)相關(guān)的嗅覺刺激）。研究者發(fā)現(xiàn)，調(diào)控Rac1只影響聯(lián)想學(xué)習(xí)干擾造成的短期記憶遺忘，而不影響非聯(lián)想學(xué)習(xí)干擾造成的短期記憶遺忘。而調(diào)控Raf/MAPK信號(hào)通路剛好相反。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Raf/MAPK信號(hào)通路是通過激活其下游分子non-muscle myosin II (NMII)進(jìn)而影響微絲骨架變化而維持突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性來發(fā)揮主動(dòng)保護(hù)作用。
對(duì)于遺忘的探索過程為理解學(xué)習(xí)的作用提供了新的思路。學(xué)習(xí)過程除了獲取記憶之外，它至少還觸發(fā)了兩件事情：一方面，學(xué)習(xí)過程會(huì)激活Rac1/Cdc42的活性來執(zhí)行主動(dòng)遺忘功能，這種“需要”的遺忘功能會(huì)幫助動(dòng)物清理之前存在的不需要的記憶，為后續(xù)新記憶形成騰取空間；另一方面，學(xué)習(xí)會(huì)激活Raf/MAPK的活性來行使主動(dòng)保護(hù)功能，加強(qiáng)記憶的穩(wěn)定性，防止記憶意外丟失。這種主動(dòng)保護(hù)機(jī)制會(huì)幫助動(dòng)物免受“不需要”的干擾因素的破壞。因此，主動(dòng)遺忘和主動(dòng)保護(hù)的相互協(xié)調(diào)作用對(duì)于維持記憶的平衡和穩(wěn)定性具有重要作用。
圖2. 短時(shí)程記憶維護(hù)的工作模型
清華大學(xué)鐘毅教授研究組致力于對(duì)遺忘功能和機(jī)制進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究并取得了一系列重要研究進(jìn)展。2010年，Cell文章首次提出“主動(dòng)遺忘”假說并找到短時(shí)程記憶的“遺忘”分子是Rac1； 2011年，PNAS文章報(bào)道了痕跡條件反射記憶的遺忘分子機(jī)制；2015年，PNAS文章報(bào)道了主動(dòng)遺忘的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制；2016年，Cell Reports文章報(bào)道了Cdc42介導(dǎo)中長(zhǎng)時(shí)程記憶的主動(dòng)遺忘機(jī)制；Current Biology文章報(bào)道了Rac1介導(dǎo)的主動(dòng)遺忘機(jī)制在小鼠中也是保守的；PNAS文章報(bào)道了多種自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因的突變會(huì)通過抑制Rac1介導(dǎo)的主動(dòng)遺忘功能而使得動(dòng)物模型產(chǎn)生記憶靈活性失調(diào)的表型；2017年，Neuron展望文章概述了遺忘的生物學(xué)研究現(xiàn)狀以及未來可能的研究方向；2018年，Neuron文章報(bào)道了獨(dú)立于Rac1主動(dòng)遺忘機(jī)制之外的其他遺忘機(jī)制會(huì)受到Raf/MAPK介導(dǎo)的主動(dòng)保護(hù)機(jī)制的抑制。
作為世界性難題的阿爾茲海默病會(huì)使得患者發(fā)生嚴(yán)重的記憶能力損傷而影響正常的工作與生活。隨著多種新開發(fā)藥物的失敗，我們究竟是否可以研發(fā)出改善記憶的藥片也成為研究者們關(guān)心的焦點(diǎn)。過去此類藥物的開發(fā)都把關(guān)注點(diǎn)放在改善記憶形成的方面，而獨(dú)立于記憶形成的遺忘機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為我們提供了新的思考角度。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生張煦晨和博士后李乾為本文共同第一作者，鐘毅教授和李乾博士為本文共同通訊作者。劉仲健教授為博士后李乾的共同指導(dǎo)老師。本研究感謝王連章老師、胡皖桐博士、張?jiān)拼ê挖w博涵等提供的幫助。研究工作得到了蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心細(xì)胞影像平臺(tái)在使用Imaris分析軟件和顯微鏡中提供的幫助。本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金，國(guó)家基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(973項(xiàng)目)，清華-北大生命聯(lián)合中心和中國(guó)博士后科學(xué)基金的資助。
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