李蓬課題組在《Journal of Cell Biology》發(fā)表論文報道Rab18通過介導(dǎo)脂滴-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸位點形成進而促進脂滴成熟與生長的分子機制
2018年1月24日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李蓬研究組在《Journal of Cell Biology》雜志在線發(fā)表了題為“Rab18 promotes lipid droplet (LD) growth by tethering the ER to LDs through SNARE and NRZ interactions”的研究論文，報道了Rab18及其相互作用蛋白NRZ/SNARE介導(dǎo)脂滴-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸位點形成，進而促進脂滴的成熟與生長的過程，發(fā)現(xiàn)了Rab18和其GEF以及效應(yīng)因子共同調(diào)節(jié)脂滴生長與成熟的機制。
脂代謝功能紊亂能夠引起多種代謝類疾病，嚴重危害人類健康。脂滴(Lipid Droplet)作為一種細胞內(nèi)高度動態(tài)的細胞器，參與到脂代謝調(diào)控的核心過程，其結(jié)構(gòu)由磷脂單分子層包裹中性脂核心構(gòu)成。在細胞內(nèi)，中性脂主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成。這些中性脂需要從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移至脂滴內(nèi)進行儲存。然而到目前為止這一過程的詳細分子機制仍然不甚清楚。
李蓬研究組發(fā)現(xiàn)Rab 小GTPase家族成員Rab18及其相互作用蛋白NRZ/SNARE能夠介導(dǎo)脂滴-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸位點形成，促進中性脂由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進入脂滴，進而調(diào)節(jié)脂滴的成熟與生長。在缺失Rab18的情況下，細胞中成熟脂滴數(shù)量顯著減少，儲存中性脂的能力下降，并伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER stress）的發(fā)生。與此同時，細胞中少數(shù)脂滴的增長速度卻明顯增加，最終導(dǎo)致“超大脂滴”的形成。研究從機制上發(fā)現(xiàn)，Rab18缺失并不影響新生脂滴的形成，而是抑制了新生脂滴的成熟與進一步生長。進一步研究顯示，這是由于Rab18缺失抑制了甘油三酯從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向脂滴的轉(zhuǎn)運導(dǎo)致的。Rab18通過直接相互作用，招募其效應(yīng)因子NRZ復(fù)合體（NAG/RINT1/ZW10）到脂滴表面。NRZ復(fù)合體通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)SNARE復(fù)合體成員Stx18/Use1/BNIP1相互作用介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與脂滴的接觸，從而促進甘油三酯從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向脂滴的運輸。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Rab3GAP1/2復(fù)合體作為Rab18的GEF促進激活Rab18并調(diào)控其脂滴定位以控制脂滴生長。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李蓬教授為本文通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院已畢業(yè)博士生徐迪進（現(xiàn)為美國耶魯大學(xué)博士后），清華大學(xué)生命學(xué)院三年級直博生李域琪，清華大學(xué)生命學(xué)院已畢業(yè)博士生吳麗貞（現(xiàn)為美國耶魯大學(xué)博士后）為本文共同第一作者。本工作獲得了科技部重點研發(fā)專項、國家自然科學(xué)基金、膜生物學(xué)國家重點實驗室以及生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費支持。
Rab18-NRZ-SNARE復(fù)合體調(diào)控脂滴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸位點形成進而促進脂滴生長的機制示意圖
論文鏈接：http://jcb.rupress.org/content/early/2018/01/24/jcb.201704184
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