清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧海騰研究組在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》期刊發(fā)表研究論文“ROS-mediated 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase Degradation via Cysteine Oxidation Promotes NAD+-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition”
2018年1月4日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧海騰研究組在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》期刊（Cell Chemical Biology）發(fā)表研究論文，題目為“ROS-mediated 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase Degradation via Cysteine Oxidation Promotes NAD+-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition”，揭示了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的降低通過活性氧分子介導(dǎo)的抑癌因子15-羥基前列腺素脫氫酶（15-PGDH）的降解驅(qū)動細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），提示補充NAD前體如維生素B3可以抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
NAD是最重要的生物分子之一，在幾乎所有的生理過程中都發(fā)揮著重要的作用。大量的研究證明在衰老過程中，哺乳動物的NAD水平由于CD38表達(dá)量的上升而降低，并伴隨活性氧分子（ROS）水平的增加，而補充NAD前體可以延緩衰老并預(yù)防衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展也與衰老有著密切的關(guān)系。在本課題中，鄧海騰研究組在非小細(xì)胞肺癌以及結(jié)腸癌細(xì)胞中構(gòu)建了CD38過表達(dá)的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)CD38過表達(dá)或FK866（NAD合成限速酶NAMPT的抑制劑）處理會引起細(xì)胞內(nèi)NAD水平的下降和ROS水平的增加，而NAD水平的下降直接驅(qū)動細(xì)胞發(fā)生EMT過程。EMT在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程中都發(fā)揮著重要的作用。
進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)NAD的下降導(dǎo)致15-PGDH蛋白的降解。15-PGDH是前列腺素E2(PGE2)合成酶COX-2的拮抗劑，是結(jié)腸癌、胃癌、肺癌等腫瘤中重要的抑癌基因。鄧海騰研究組證實ROS引起15-PGDH的降解并導(dǎo)致PGE2的大量增加，而過表達(dá)15-PGDH可以抑制EMT過程。分析還發(fā)現(xiàn)蛋白酶體和自噬體都參與了15-PGDH的降解過程，并且其降解不是通過經(jīng)典的泛素化-蛋白酶體通路，而是通過15-PGDH的第44位半胱氨酸殘基的氧化磺酸化。Cys44的突變可以抑制或加強15-PGDH的降解。更重要的是，補充NAD前體可以抑制15-PGDH的降解和EMT過程。這項研究揭示了衰老過程中NAD下降和腫瘤發(fā)生與發(fā)展之間的關(guān)系，并提示NAD前體可以預(yù)防腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院PTN項目博士生王瑋璇為本文的第一作者，鄧海騰為通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委和科技部的資助。
論文鏈接：
http://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(17)30435-X
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