鄭撼球課題組在《基因與發(fā)育》（Genes ＆ Development）發(fā)表合作論文揭示抑制乳腺癌轉移的關鍵因子
“...少則得，多則惑”
“...少則得，多則惑”--出自老子《道德經》。該句飽含哲學思想的千年名句，其核心逐漸演化為不貪多、追求諸事平衡，也成為很多中國人的行事準則。而在高度進化的哺乳動物細胞中，蛋白質的泛素化降解體系（Ubiquitin and proteasome degradation system, UPS）則是維持各類蛋白表達平衡的關鍵蛋白質機器。當特定蛋白分子被多個泛素分子修飾，形成泛素鏈，該蛋白質則將被細胞內的蛋白酶體復合物捕獲，并被降解為多肽和氨基酸。細胞內有約1000種E3泛素連接酶來控制不同蛋白質分子的泛素化和降解，特定的蛋白質底物通常只能被少數幾種泛素連接酶所識別和泛素化，從而實現(xiàn)蛋白泛素化降解的特異性和可調控性。
SNAI2（SNAIL2）蛋白
SNAI2蛋白是SNAIL轉錄因子家族重要的成員之一。最初在胚胎發(fā)育的研究中，發(fā)現(xiàn)其對關鍵發(fā)育階段中細胞的形態(tài)改變和細胞遷移發(fā)揮重要的作用。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)上皮來源的腫瘤細胞只有在上調以SNAI2為代表的轉錄因子之后，將自己改變?yōu)轭愃瞥衫w維細胞的“窄長”狀，并去除細胞之間的粘連，才能獲得強大的組織浸潤和遷移能力，從而幫助腫瘤細胞實現(xiàn)離開原位組織并最終發(fā)生癌癥轉移。而在病人預后最差的三陰性乳腺癌中，SNAI2蛋白表達水平顯著高于包括雌激素受體陽性（Estrogen Receptor+）癌癥亞型等不易發(fā)生轉移的多種乳腺癌亞型。SNAI2蛋白表達水平在三陰乳腺癌中升高的機制，以及其內源的泛素化調控機制仍不明確。
ASB13通過泛素化降解SNAI2并解除SNAI2對YAP的轉錄抑制而抑制癌癥轉移
北京時間2020年9月17日，清華大學醫(yī)學院鄭撼球實驗室攜手美國普林斯頓大學分子生物學系Yibin Kang實驗室在《基因與發(fā)育》（Genes & Development）在線發(fā)表題為“ASB13 Inhibits Breast Cancer Metastasis through Promoting SNAI2 Degradation and Relieving Its Transcriptional Repression of YAP” 的研究論文，找到了能特異泛素化并降解內源SNAI2蛋白的關鍵E3泛素連接酶ASB13并發(fā)現(xiàn)其下游信號通路。
圖1：ASB13 抑制腫瘤轉移的機制
通過全泛素連接酶組篩選，當前的研究發(fā)現(xiàn)ASB13是泛素化和促進內源SNAI2蛋白降解的關鍵泛素連接酶。而SNAI2作為轉錄因子，能夠結合到YAP基因的啟動子序列并抑制其mRNA的轉錄表達。ASB13通過泛素化降解SNAI2，從而可以解除SNAI2對YAP的轉錄抑制，最終實現(xiàn)抑制癌癥的轉移。
研究團隊首先利用雙熒光報告系統(tǒng)對全基因組的泛素連接酶進行系統(tǒng)的敲低篩選，發(fā)現(xiàn)泛素連接酶ASB13可以有效泛素化降解SNAI2蛋白，從而抑制乳腺癌的細胞遷移和小鼠體內癌癥轉移。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ASB13的敲除可以引起內源SNAI2蛋白的上升，進而抑制Hippo信號通路中YAP基因的轉錄表達。這也是人們首次發(fā)現(xiàn)SNAI2蛋白能夠轉錄抑制YAP的表達水平。ASB13通過促進SNAI2的泛素化和降解，則可以解除該轉錄抑制，提高YAP的表達水平，從而抑制癌癥的轉移。此外，我們的臨床數據分析也表明，ASB13在三陰性乳腺癌中的表達水平顯著低于其在其他的乳腺癌亞型中的表達水平，從而為SNAI2蛋白在三陰乳腺癌中的高表達提供了重要的分子機制解釋。SNAI2以及其下游Hippo信號通路在乳腺癌發(fā)生和轉移過程中分子機制的揭示，為將來針對SNAI2和YAP通路的靶向治療提供堅實的基礎和考量。
圖2：被蝸牛（snail）控制的河馬（hippo）
（圖片來源于互聯(lián)網搜索，如發(fā)現(xiàn)侵權請聯(lián)系刪除）圖片中蝸牛殼寓意SNAI2蛋白，河馬寓意Hippo信號通路中的YAP蛋白。當前的研究表明，SNIA2 可以抑制Hippo 信號通路關鍵因子YAP的轉錄表達。該發(fā)現(xiàn)首次將SNAIL蛋白家族和Hippo-YAP的信號調控網絡連接在一起。
清華大學醫(yī)學院鄭撼球研究員與美國普林斯頓大學分子生物系康毅濱教授是本文的共同通訊作者。清華大學醫(yī)學院博士生范慧娟為本論文第一作者。本項目得到了國家自然科學基金委員會、清華-北大生命聯(lián)合中心以及清華大學醫(yī)學院等相關基金和機構的支持。本課題也獲得美國國防部科研基金 (BC123187 to Y.K.), 美國國立衛(wèi)生研究院(R01CA141062 to Y.K.)等相關基金和機構的支持。
原文鏈接：
http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.339796.120.
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