清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭曉歡研究員課題組發(fā)現(xiàn)天然與獲得性淋巴細(xì)胞相互作用新機(jī)制
近日，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭曉歡研究員課題組在《Cell Reports》雜志在線發(fā)表題為“The Interaction between Lymphoid Tissue Inducer-Like Cells and T Cells in the mLN Restrains Intestinal Humoral Immunity”（淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞樣天然淋巴細(xì)胞與獲得性T淋巴細(xì)胞相互作用抑制腸道黏膜體液免疫）的研究論文，揭示了天然淋巴樣細(xì)胞與獲得性T淋巴細(xì)胞間相互作用調(diào)節(jié)黏膜免疫的新機(jī)制。
黏膜免疫系統(tǒng)作為人體最大的免疫組織，對(duì)于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)并抵御病原微生物入侵具有重要意義。3型天然淋巴樣細(xì)胞（ILC3）是一群數(shù)量較少但主要富集于腸道黏膜的天然免疫細(xì)胞。淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞（Lymphoid tissue inducer, LTi）/LTi樣細(xì)胞是ILC3細(xì)胞的一個(gè)亞群，在胚胎時(shí)期可以介導(dǎo)淋巴結(jié)、派氏結(jié)等次級(jí)淋巴器官的發(fā)育；出生后LTi樣細(xì)胞在維持腸道屏障與菌群穩(wěn)態(tài)、抵御病原體入侵等方面也發(fā)揮至關(guān)重要的作用。然而，LTi樣細(xì)胞可以存在于各種黏膜及淋巴組織中，其在不同組織中功能以及調(diào)控機(jī)制是否具有異質(zhì)性尚不清楚，LTi樣細(xì)胞如何參與調(diào)控黏膜免疫反應(yīng)尤其是獲得性免疫應(yīng)答也尚不完全清楚。
課題組首先通過研究發(fā)現(xiàn)不同組織來源的LTi樣細(xì)胞具有不同的區(qū)域免疫特性：發(fā)育或穩(wěn)態(tài)維持方面，腸道固有層LTi樣細(xì)胞更依賴于IL7R通路，而腸系膜淋巴結(jié)中LTi樣細(xì)胞更依賴于RANK通路；功能方面，腸道固有層LTi樣細(xì)胞可以更多地通過分泌IL-22等效應(yīng)細(xì)胞因子維持腸道穩(wěn)態(tài)，而腸系膜淋巴結(jié)中LTi樣細(xì)胞可以更多地通過其表面分子與T細(xì)胞相互作用；蛋白表達(dá)調(diào)控機(jī)制方面，相較于腸道固有層LTi樣細(xì)胞通主要過轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控，腸系膜淋巴結(jié)LTi樣細(xì)胞中的調(diào)控可能包含更多轉(zhuǎn)錄后水平機(jī)制。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在腸系膜淋巴結(jié)中，主要由 CD4+ T細(xì)胞提供RANKL維持LTi樣細(xì)胞發(fā)育或穩(wěn)態(tài)；而反過來，腸系膜淋巴結(jié)中LTi樣細(xì)胞表面高表達(dá)MHC-II與抑制性分子PD-L1，在腸道黏膜免疫過程中可以通過PD-L1抑制CD4+ PD-1+濾泡輔助性T細(xì)胞免疫應(yīng)答以及后續(xù)的體液免疫反應(yīng)。轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子ID2差異化調(diào)控不同組織中LTi樣細(xì)胞，可以通過RNA結(jié)合蛋白ZFP36L2調(diào)控腸系膜淋巴結(jié)中LTi樣細(xì)胞PD-L1的蛋白質(zhì)合成過程，進(jìn)而影響腸道黏膜獲得性免疫應(yīng)答。綜上所述，該研究揭示了腸道黏膜免疫反應(yīng)過程中天然免疫與獲得性免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用，為促進(jìn)抗感染免疫、預(yù)防自身免疫或過度炎癥反應(yīng)及發(fā)展黏膜疫苗提供了新思路。
LTi樣細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用機(jī)制模式圖
清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭曉歡研究員為本文的通訊作者，博士后王文彥和2014級(jí)博士生李奕平為本文的共同第一作者。此外，博士生郝嘉成、賀瑤以及技術(shù)員董昕為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。本研究還得到美國西南醫(yī)學(xué)中心傅陽心教授的大力支持。本研究受到了國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和清華大學(xué)免疫學(xué)研究所等的資助。
郭曉歡研究員的團(tuán)隊(duì)長期致力于黏膜免疫的研究，尤其著重于對(duì)天然淋巴樣細(xì)胞發(fā)育與功能的探索。實(shí)驗(yàn)室目前正在招聘博士后與科研助理，有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷通過電子郵件發(fā)送至guoxiaohuan@tsinghua.edu.cn, 并請(qǐng)?jiān)谥黝}中注明“應(yīng)聘博士后或科研助理”。
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https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)30917-7
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