清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨課題組在《Immunity》發(fā)文報(bào)道Tfh細(xì)胞分化調(diào)控新機(jī)制
2019年11月12日，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所董晨課題組在《Immunity》雜志在線發(fā)表了題為“The Transcription Factor Tox2 Drives T Follicular Helper Cell Development via Regulating Chromatin Accessibility”的研究論文。該文章揭示了轉(zhuǎn)錄因子Tox2和Tox在Tfh細(xì)胞發(fā)育過程中的重要作用，并闡述了其相關(guān)機(jī)制。
Tfh細(xì)胞是一類特異性輔助B細(xì)胞產(chǎn)生高親和力抗體的關(guān)鍵輔助性T細(xì)胞。在2009年，董晨等課題組率先發(fā)現(xiàn)并鑒定了Bcl6是Tfh細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，相關(guān)論文發(fā)表在當(dāng)年的《Science》雜志上。這一免疫學(xué)里程碑式的發(fā)現(xiàn)，使得Tfh細(xì)胞和其它經(jīng)典的Th1、Th2、Th17、Treg等T細(xì)胞亞群一樣被廣泛認(rèn)可，并促進(jìn)了Tfh領(lǐng)域的快速發(fā)展。然而，作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的Bcl6調(diào)控Tfh細(xì)胞分化的分子機(jī)制尚不明確?；诙空n題組在2016年《Cell Report》雜志上報(bào)道的Bcl6靶基因，本論文通過對(duì)Bcl6靶基因的研究進(jìn)一步揭示了Bcl6調(diào)控Tfh細(xì)胞分化的分子機(jī)制。
在本研究中，董晨課題組發(fā)現(xiàn)Tox2選擇性地在Tfh細(xì)胞中表達(dá)，而且其表達(dá)受Bcl6和IL-6/IL-21-STAT3信號(hào)通路的協(xié)同上調(diào)。利用逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)系統(tǒng)和抗原特異型淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)Tox2高效地誘導(dǎo)Bcl6表達(dá)和Tfh細(xì)胞分化。董晨課題組在基因組水平的研究發(fā)現(xiàn)，Tox2是通過改變其在基因組上富集位點(diǎn)的染色質(zhì)可進(jìn)入性來影響Tfh相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，其中包括促進(jìn)Bcl6、Cxcr5、Pdcd1、Tcf7和Il6st以及抑制Il2ra、Gzmb、Tbx21和Rorc的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。此外，董晨課題組還發(fā)現(xiàn)在Tfh細(xì)胞分化過程中，Bcl6靶基因Tox和Tox2功能代償。聯(lián)合Tox shRNA逆轉(zhuǎn)錄病毒系統(tǒng)和抗原特異型淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，在Tox2缺失的OT-II細(xì)胞內(nèi)敲減Tox表達(dá)幾乎完全阻斷Tfh細(xì)胞分化和生發(fā)中心反應(yīng)。因此，該研究不僅揭示了由Bcl6和Tox2建立的正反饋表達(dá)調(diào)控環(huán)路，而且闡明了Tox2和Tox調(diào)控Tfh細(xì)胞分化的分子機(jī)制。
醫(yī)學(xué)院董晨教授是本文的通訊作者，PTN項(xiàng)目博士生徐偉是該論文的第一作者，論文的其他合作者還包括來自清華大學(xué)和北京大學(xué)以及第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院的研究者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、北京市科委和國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目的資助。
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https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30450-9
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