2019年12月26日,《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院祁海教授課題組題為《A GPR174-CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity》(“GPR174-CCL21受配體模組引起體液免疫應(yīng)答的性別二態(tài)性”)的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了一種導(dǎo)致兩性之間抗體免疫應(yīng)答差異的新機制,為增強疫苗接種效果、以及針對抗體介導(dǎo)自身免疫疾病的治療提供了新思路和潛在新靶點。
由于雌雄B細(xì)胞對趨化因子CCL21響應(yīng)不同而導(dǎo)致生發(fā)中心定位不同,以致體液應(yīng)答強弱不同
人體在遭受病原侵襲時,在兩性間有些有趣的差異。通常,女性比男性個體會產(chǎn)生更強的免疫應(yīng)答,特別是能產(chǎn)生更多抗體來實現(xiàn)自我保護(hù)。相對于男性,女性面對很多需要抗體來抵抗的傳染病都顯示發(fā)病率更低、病程更弱的特點。比如我們熟悉的乙肝、丙肝病毒感染就是這樣。另外,通過接種疫苗來產(chǎn)生保護(hù)性抗體進(jìn)而預(yù)防傳染病,往往也是在女性人群的效果比男性更好。比如普遍都要接種的乙肝三聯(lián)疫苗,就是如此。大自然為什么如此眷顧女性呢?這從生物進(jìn)化上可以看出原因。對所有哺乳動物而言,母親直接承擔(dān)了孕育胎兒、哺育后代的責(zé)任。胎兒和新生兒自己的免疫系統(tǒng)尚不健全,需要母親以各種方式來幫助阻止病原的侵染。其中一個極為重要的方式,是母親在孕期通過胎盤、在哺乳期通過乳汁把自己身體里曾經(jīng)產(chǎn)生過的抗體轉(zhuǎn)移給孩子。這些來自母親的抗體,對半歲以下的小兒尤其重要。很容易看出,母親能夠產(chǎn)生抗體的能力越強,她就更可能傳遞給孩子足夠的抗體來防病。母親需要強大的抗體免疫應(yīng)答能力可以理解了,但為什么男性需要相對較弱的抗體應(yīng)答呢?大自然為什么不讓兩性都具有超強的抗體應(yīng)答能力?這就不得不談免疫的雙刃性。除了針對病原,我們的免疫系統(tǒng)也可以對自身的細(xì)胞和組織產(chǎn)生抗體,潛在可能引起自免疫炎癥,只是受到機體精細(xì)的反饋調(diào)節(jié)控制而通常不導(dǎo)致疾病而已。然而,當(dāng)整個免疫系統(tǒng)都要被調(diào)制到盡可能增強抗體應(yīng)答的情況下,這些調(diào)節(jié)機制就很難保證每一個個體都不發(fā)生自免疫炎癥了。事實上,自身免疫病,特別是抗體介導(dǎo)的自身免疫病,恰恰是在女性中發(fā)病率高、病情重,比如相對常見的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥等等。從生物演化角度看,這很可能是大自然為了保護(hù)母親和孩子讓女性不得不付出的代價。與此相對,由于不需要直接孕、育下一代,男性可以在相對低的抗體應(yīng)答水平實現(xiàn)抗感染保護(hù)和避免自免疫疾病的平衡。在生物演化尺度上的大道理明白了,可到底什么具體的生物學(xué)機制在雌雄個體間引起了抗體免疫應(yīng)答的強弱不同呢?這個問題還沒有明確答案。研究清楚這個問題,就有可能找出新辦法來改善男性的疫苗接種效果,防治尤其影響女性的抗體自身免疫病。性激素是兩性間顯而易見的不同,也有證據(jù)顯示雌、雄激素分別對免疫系統(tǒng)有促進(jìn)和抑制作用。但激素是不是、以及如何調(diào)控參與抗體應(yīng)答的免疫細(xì)胞還不清楚。祁海課題組剛剛發(fā)表的工作,為這些問題提供了一個意料之外的有趣答案。
抗體是B淋巴細(xì)胞接受抗原刺激、分化成漿細(xì)胞后產(chǎn)生的。為了能更好地分化成漿細(xì)胞、產(chǎn)生更好更多的抗體,B淋巴細(xì)胞需要從被稱為“濾泡”區(qū)的聚居地轉(zhuǎn)移到被稱為“生發(fā)中心”的組織結(jié)構(gòu)里經(jīng)歷一個所謂“親和力成熟”的過程。從濾泡到生發(fā)中心,B淋巴細(xì)胞在接受抗原刺激后會經(jīng)歷一系列遷移運動。這些遷移運動由一系列GPCR家族受體通過感知淋巴組織里不同趨化因子的分布來調(diào)控。每一個趨化因子對應(yīng)至少一個GPCR受體,每一個GPCR受體可能通過耦合不同Ga蛋白而產(chǎn)生不同的趨化作用。因此,趨化因子在淋巴組織里的不同分布就會導(dǎo)致表達(dá)對應(yīng)受體的免疫細(xì)胞朝不同方向、以不同強度遷移運動,并最終達(dá)成不同的組織分布。比如,B細(xì)胞表達(dá)被稱為CCR7的GPCR,是趨化因子CCL21和CCL19的受體。在這兩個因子刺激下CCR7會耦合Gai,促進(jìn)細(xì)胞向趨化因子濃度高的方向移動。CCL21和CCL19通常分布在被稱為T細(xì)胞區(qū)的地方,遠(yuǎn)離生發(fā)中心。所以,進(jìn)入生發(fā)中心前,B細(xì)胞需要下調(diào)CCR7的表達(dá)。再比如,還有一種GPCR叫S1PR2,它被脂分子配體S1P刺激時耦合Ga12/13,產(chǎn)生排斥作用,讓B細(xì)胞向遠(yuǎn)離配體的方向移動。S1P在生發(fā)中心濃度最低,所以表達(dá)S1PR2就可以促進(jìn)B細(xì)胞進(jìn)入生發(fā)中心,而B 細(xì)胞激活后恰恰會上調(diào)S1PR2,以準(zhǔn)備進(jìn)入生發(fā)中心。祁海組的研究者發(fā)現(xiàn),雖然雌、雄B細(xì)胞在表達(dá)已知可以影響生發(fā)中心定位的 GPCR(包括CCR7和S1PR2)并無不同,它們到達(dá)生發(fā)中心的效率卻不一樣。雌性B細(xì)胞比雄性B細(xì)胞更快、更多地向生發(fā)中心聚集,更多參與生發(fā)中心里的親和力成熟過程,產(chǎn)生更多的漿細(xì)胞和抗體。對于那些已知影響B(tài)細(xì)胞趨化的GPCR,也沒有任何一個在趨化作用上顯示出過性別差異。這些研究者在尋找其它可以影響B(tài)細(xì)胞生發(fā)中心定位的GPCR時,發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞還表達(dá)一個X染色體連鎖的GPR174。雖然過去沒有關(guān)于GPR174趨化作用的報導(dǎo),他們卻發(fā)現(xiàn)GPR174可以影響B(tài)細(xì)胞的遷移,使這些細(xì)胞更易于遠(yuǎn)離生發(fā)中心而向T細(xì)胞區(qū)定位。令他們驚訝的是,GPR174這一作用居然主要發(fā)生在雄性B細(xì)胞,而對雌性B細(xì)胞幾乎無效,盡管兩性間GPR174的表達(dá)量并沒有區(qū)別。這一發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么雌雄B細(xì)胞到達(dá)和持續(xù)參與生發(fā)中心的能力有所不同。進(jìn)一步,他們通過蛋白層級分離純化、質(zhì)譜鑒定等方法鑒定出作用于GPR174的趨化因子竟然是CCL21。已如前述,CCL21是CCR7的趨化因子配體,二十多年來還從未發(fā)現(xiàn)它有其它受體。這些研究者通過體外趨化實驗證明GPR174-CCL21確實以受體-配體的作用方式顯著促進(jìn)雄性而非雌性B細(xì)胞趨化運動。CCL21在遠(yuǎn)離生發(fā)中心的T細(xì)胞區(qū)分布,從而可以解釋為什么GPR174能減少雄性B細(xì)胞定位到生發(fā)中心。那么,為什么同一個GPR174受體在雄細(xì)胞和雌細(xì)胞能作用不同呢?祁海組研究者發(fā)現(xiàn),雄激素起了決定性作用。受CCL21刺激時,雄細(xì)胞里GPR174可以耦合大量Gai蛋白,促使雄細(xì)胞向CCL21趨化。雌性細(xì)胞上的GPR174并不耦合很多Gai,而來自去除睪丸的雄性小鼠的雄細(xì)胞也變得如此;如果人為給雌性動物注射雄激素,則雌性B細(xì)胞就會變得象雄性B細(xì)胞一樣開始耦合更多Gai,從而更有效地向CCL21趨化移動。最后,這些研究者探究了GPR174-CCL21對抗體依賴的自身免疫腦脊髓炎模型的作用。他們發(fā)現(xiàn),雄性小鼠對這種自免疫疾病不易感、病情輕的狀態(tài)會因為在B細(xì)胞里敲除Gpr174基因而扭轉(zhuǎn):敲除小鼠會變得更象雌鼠,產(chǎn)生更多自身抗體、病情加重。與此相反,同樣在B細(xì)胞特異敲除GPR174不影響雌性小鼠的病程。這些結(jié)果,與GPR174-CCL21差異性調(diào)節(jié)雌雄B細(xì)胞向生發(fā)中心定位的能力完全吻合。綜合起來,祁海組的這一研究給雌雄個體間抗體免疫應(yīng)答的強弱不同找到了一個明確的細(xì)胞免疫學(xué)機制,為理解哺乳動物免疫系統(tǒng)共同擁有的雌雄有別這一特點開辟了一條始料未及的新路。這些研究者認(rèn)為,GPR174控制B細(xì)胞生發(fā)中心定位不應(yīng)該是唯一導(dǎo)致雌雄差異的機制。但是,雄性個體居然能夠依賴激素在免疫應(yīng)答的特定階段、在特定細(xì)胞上調(diào)控特定GPCR與Ga蛋白耦合效率,從而實現(xiàn)微調(diào)抗體免疫應(yīng)答以達(dá)到一種與雌性不同的平衡,令人不得不感嘆大自然的巧妙。據(jù)祁海介紹,他們下一步將深入探索激素如何調(diào)控GPCR-Ga蛋白耦合,GPR174與CCR7在CCL21配體刺激下如何協(xié)同或拮抗,這些過程如何在人體內(nèi)影響B(tài)細(xì)胞的功能和自免疫疾病。他們也希望針對GPR174和其相關(guān)的過程機制開發(fā)藥物,以期增強疫苗接種的效果。
祁海教授課題組長期致力于研究抗體免疫應(yīng)答與生發(fā)中心反應(yīng)的調(diào)控機制,就該領(lǐng)域的前沿科學(xué)問題在《自然》、《科學(xué)》等期刊發(fā)表過一系列原著論文。清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心2013級博士生趙若竹是本文的第一作者,承擔(dān)了主要的實驗工作。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)生陳欣博士和碩士畢業(yè)生馬偉偉,在課題的初始階段做了大量探索和準(zhǔn)備工作。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后張晉渝博士在課題后期參與了重要實驗工作。該課題得到了多方不可或缺的合作支持,包括中國科學(xué)院微生物學(xué)研究所周旭宇研究組、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王建斌研究組和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院李濤研究組。清華大學(xué)實驗動物中心、生物醫(yī)學(xué)測試中心蛋白制備與鑒定平臺、蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)平臺提供了技術(shù)支持。該課題的資助來自于國家自然科學(xué)基金委(項目81621002, 31830023, 81761128019 和 81425011)、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京市科學(xué)技術(shù)委員會、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、以及美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所國際研究學(xué)者項目。
原文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41586-019-1873-0
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