Cell | 湯富酬組與合作實驗室共同揭示靈長類卵巢衰老的分子標記物
卵巢是機體衰老過程中較早出現(xiàn)退行性變化的器官之一，其衰老表現(xiàn)包括卵母細胞數(shù)量減少、質(zhì)量下降，以及相應的女性生殖力降低。此外，卵巢衰老伴隨的性激素分泌紊亂還可能導致衰老相關(guān)疾病如心血管疾病的發(fā)生。卵巢結(jié)構(gòu)復雜，細胞組成具有高度異質(zhì)性，其中包括處于多個不同發(fā)育階段的卵泡，因此傳統(tǒng)的研究技術(shù)難以精確揭示卵巢衰老過程中不同細胞類型的衰老規(guī)律及分子調(diào)控機制；此外由于倫理及樣本來源的限制，較難獲得人類的正常卵巢組織用于卵巢生理性衰老的研究，這在一定程度上限制了人們對人類卵巢衰老機制的深入理解，并進一步制約了女性卵巢衰老及相關(guān)疾病干預手段的發(fā)展。
1月30日，湯富酬研究組與中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組、美國索爾克（Salk）研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte研究組等研究群體合作，在Cell雜志在線發(fā)表題為“Single-Cell Transcriptomic Atlas of Primate Ovarian Aging“的文章（封面文章）。該研究利用高精度單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)首次繪制了食蟹猴卵巢的單細胞衰老圖譜，同時利用人類卵巢細胞研究體系，發(fā)現(xiàn)增齡伴隨的抗氧化能力的下降是靈長類卵巢衰老的主要特征之一。
在該項研究中，研究人員分別獲取了年輕和年老食蟹猴的卵巢組織，通過組織病理學分析發(fā)現(xiàn)年老食蟹猴卵巢組織呈現(xiàn)出閉鎖卵泡增加、健康卵泡減少，并且纖維化程度增加等衰老特征，提示年老靈長類卵巢出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和功能的退行性變化。進而，研究者通過高精度單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，系統(tǒng)地揭示了包括卵母細胞、顆粒細胞、基質(zhì)細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、自然殺傷T細胞和巨噬細胞等在內(nèi)的靈長類卵巢主要細胞類型的基因表達特征，鑒定并驗證了多個卵母細胞特異的新型標志基因。由于卵泡發(fā)生是一個多階段的復雜發(fā)育過程，研究人員基于階段特異的分子表達水平和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在單細胞分辨率解析了處于不同發(fā)育成熟階段的4個卵母細胞亞群，并揭示了重要轉(zhuǎn)錄因子在這些亞群中的協(xié)同調(diào)控機制。
通過進一步的探索，該項研究發(fā)現(xiàn)衰老導致卵巢中細胞類型特異性的氧化還原調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失衡。在衰老過程中，早期卵母細胞的線粒體功能及氧化還原酶相關(guān)基因如GPX1、GSR等的表達顯著下調(diào)，提示相比于中晚期的卵母細胞而言，早期卵母細胞對衰老相關(guān)的氧化應激更為敏感。此外，顆粒細胞作為卵母細胞的“保育員”，在卵泡發(fā)育和成熟過程中扮演著重要的角色。該項研究發(fā)現(xiàn)在衰老過程中顆粒細胞的氧化損傷增加，伴隨著促凋亡基因表達上調(diào)、氧化還原酶相關(guān)基因表達下調(diào)。在此基礎(chǔ)上，鑒定出IDH1和PRDX4等氧化還原調(diào)控基因是顆粒細胞衰老的新型分子標志物。
為深入探究人類卵巢衰老是否也發(fā)生了與食蟹猴相似的細胞分子事件，研究人員從進行輔助生殖技術(shù)治療的健康女性的卵泡液中分離了顆粒細胞。利用這些細胞，驗證了前述增齡相關(guān)細胞氧化損傷的增加以及新型衰老標志物的表達變化等。同時，在人類顆粒細胞中證實了氧化還原基因表達改變與細胞凋亡及線粒體功能紊亂之間的因果聯(lián)系。
該項研究是國際上首次報道非人靈長類器官衰老的高精度單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜研究，揭示了細胞類型特異性的氧化還原調(diào)控的失穩(wěn)是包括人類在內(nèi)的靈長類卵巢衰老的共性分子機制。研究加深了人們對卵巢組織結(jié)構(gòu)增齡性變化的認識，解析了衰老過程中不同卵巢細胞類型的易感性及易感分子，提供了靈長類卵巢衰老的潛在調(diào)控靶標信息，為預警卵巢衰老及女性生殖力下降提供了新的生物學標志物，為發(fā)展延緩卵巢衰老及相關(guān)疾病的干預策略奠定了理論基礎(chǔ)。
靈長類卵巢衰老高分辨率分子圖譜研究
該項研究由北京大學、中科院動物所、中科院干細胞與再生醫(yī)學創(chuàng)新研究院、北京大學第三醫(yī)院、中科院北京基因組所、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院、美國索爾克研究所等機構(gòu)合作完成。中科院動物所劉光慧研究員、北京大學湯富酬教授、中科院動物所曲靜研究員、美國索爾克研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授為共同通訊作者。中科院動物所王思副研究員、北京大學博士生鄭宇軒、中科院動物所李靜宜副研究員、北京大學第三醫(yī)院于洋研究員和中科院北京基因組所張維綺研究員為并列第一作者。中科院動物所周琪院士、北京大學第三醫(yī)院喬杰院士、宣武醫(yī)院陳彪教授以及中科院動物所宋默識研究員為本文的共同高級作者。該項目獲得國家科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等項目的資助。
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