清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組在Immunity發(fā)文揭示代謝分子肌酸的免疫調(diào)節(jié)功能
2019年8月6日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組聯(lián)合藥學(xué)院陳立功課題組在《Immunity》雜志在線發(fā)表了題為“Slc6a8-mediated creatine uptake and accumulation reprogram macrophage polarization via regulating cytokine responses”的研究論文。該文章揭示了L-精氨酸的下游代謝產(chǎn)物肌酸能夠抑制IFN-γ介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化[以下簡稱M(IFN-γ)]，并同時可以促進(jìn)IL-4介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化[以下簡稱M(IL-4)]。
探索免疫應(yīng)答與代謝通路之間的關(guān)系是近幾年很火熱的研究領(lǐng)域，在巨噬細(xì)胞中，由代謝酶iNOS和arginase 1介導(dǎo)的兩條L-精氨酸代謝通路分別在M(IFN-γ)和M(IL-4)過程中扮演著至關(guān)重要的角色，而L-精氨酸的另外一條代謝途徑—肌酸代謝在巨噬細(xì)胞中的功能鮮為人知，于是，課題組研究人員選取肌酸代謝作為研究靶點(diǎn)，旨在闡明肌酸是否也對巨噬細(xì)胞活化有關(guān)鍵作用。
在課題研究初期，尋求“表型”是免疫學(xué)研究的重中之重，一個有意義的表型決定著這個課題的研究質(zhì)量。課題組研究人員在一開始也陷入尋找肌酸在巨噬細(xì)胞中有何功能的困境當(dāng)中。在長時間嘗試了各種體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)后，他們發(fā)現(xiàn)在生理狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞缺少肌酸并不會影響其發(fā)育和吞噬功能。此外，在脂多糖LPS刺激的條件下，肌酸缺失也不會影響巨噬細(xì)胞中LPS介導(dǎo)的下游信號通路和基因表達(dá)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果一度讓研究人員認(rèn)為肌酸在巨噬細(xì)胞中可能沒有什么功能，然而研究人員并沒有放棄對肌酸功能的探索，直到有一天嘗試了IFN-γ的刺激后，他們驚奇地發(fā)現(xiàn)肌酸缺失大大活化了巨噬細(xì)胞中IFN-γ介導(dǎo)的下游基因表達(dá)，如Nos2和Cxcl9等。并且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了肌酸在髓系細(xì)胞中缺失導(dǎo)致iNOS和CXCL9的表達(dá)顯著提升，從而提高小鼠抵抗李斯特菌感染的能力。
這些發(fā)現(xiàn)極大地激發(fā)了研究人員的探索興趣，并驅(qū)使研究人員進(jìn)一步揭示肌酸是如何抑制IFN-γ介導(dǎo)的基因表達(dá)的。因?yàn)榧∷崾羌?xì)胞內(nèi)一種重要的能量介質(zhì)，研究人員猜想肌酸是否會通過能量相關(guān)代謝通路來調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)，然而大量實(shí)驗(yàn)表明肌酸缺失并不會影響巨噬細(xì)胞中AMPK和mTOR等代謝相關(guān)信號通路。就在一籌莫展之際，研究人員將目光重新聚集在IFN-γ介導(dǎo)的JAK-STAT1信號通路上。經(jīng)過大量分子和生化實(shí)驗(yàn)分析，研究人員最后發(fā)現(xiàn)肌酸是以一種非ATP依賴的方式抑制IFN-γ受體與JAK2的相互作用來阻礙JAK-STAT1信號的傳遞，從而抑制下游基因表達(dá)。經(jīng)過以上一番探索，肌酸在M(IFN-γ)中藏著的面紗被逐漸揭開，研究人員也沒有停止探究的步伐，想繼續(xù)研究肌酸在M(IL-4)中的功能。利用類似的研究策略和長時間的探索之后，研究人員發(fā)現(xiàn)肌酸通過ATP依賴性的染色質(zhì)重塑來維持一些IL-4關(guān)鍵靶基因的染色質(zhì)開放程度并促進(jìn)其表達(dá)，增強(qiáng)M(IL-4)的活化，從而使巨噬細(xì)胞擁有更強(qiáng)的招募嗜酸性粒細(xì)胞和傷口修復(fù)的能力。
所以，肌酸與L-精氨酸中iNOS和arginase 1介導(dǎo)的兩條代謝通路一樣，在巨噬細(xì)胞中也發(fā)揮著重要功能，這三條代謝通路嚴(yán)密地調(diào)控著巨噬細(xì)胞的極化,形成一個精密的免疫代謝網(wǎng)絡(luò)。肌酸在巨噬細(xì)胞中作為一類抗炎型代謝物，通過不同的機(jī)制來抑制M(IFN-γ)并提升M(IL-4)活化，可以作為一個潛在的靶點(diǎn)用于治療巨噬細(xì)胞極化紊亂帶來的疾病，如動脈粥樣硬化、肥胖、組織纖維化和腫瘤等，具有重要的生理意義。對肌酸功能的探索讓人們能夠更加全面地理解L-精氨酸在巨噬細(xì)胞中的代謝和功能，也揭示出了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在免疫細(xì)胞中發(fā)揮著的重要作用，為巨噬細(xì)胞免疫代謝的研究打開了一扇新的窗戶。
胡小玉課題組長期以來一直致力于研究巨噬細(xì)胞活化的分子機(jī)制，之前的研究主要集中在巨噬細(xì)胞內(nèi)的免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如Notch信號通路與巨噬細(xì)胞活化的關(guān)系、巨噬細(xì)胞活化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控等。近些年來，胡小玉課題組發(fā)展了免疫代謝的新研究方向，旨在揭示機(jī)體免疫應(yīng)答過程中的代謝調(diào)控機(jī)制，之前已在《Cell Host & Microbe》等雜志中揭示了腸道上皮細(xì)胞通過營養(yǎng)感知的代謝信號調(diào)控宿主的抗菌能力，本論文的工作也體現(xiàn)了胡小玉課題組在巨噬細(xì)胞免疫代謝方向的研究已經(jīng)走向成熟。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉研究員和藥學(xué)院陳立功研究員為本文的共同通訊作者，生命科學(xué)聯(lián)合中心2014級直博生吉亮亮和藥學(xué)院2015級博士生趙心彬?yàn)楸疚牡墓餐谝蛔髡?。此外，來自胡小玉課題組的博士研究生張彬、康蘭和來自陳立功課題組的博士研究生宋文欣均對本研究做出了重要貢獻(xiàn)。該論文還得到了來自清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的頡偉研究員和美國特種外科醫(yī)院的趙寶紅博士的大力支持。該研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、衛(wèi)健委重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中學(xué)和清華大學(xué)免疫學(xué)研究所的資助。
原文鏈接： https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30277-8
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