清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤課題組在Cell Discovery發(fā)文揭示SIRT3介導(dǎo)層次性組蛋白去β羥基丁酰化的分子機制
近日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤課題組在Cell Discovery雜志發(fā)表題為“Molecular basis for hierarchical histone de-β-hydroxybutyrylation by SIRT3”的研究長文。該文章對組蛋白去乙酰化酶sirtuin家族成員SIRT3介導(dǎo)的層次性組蛋白去β羥基丁?；╤ierarchical histone de-β-hydroxybutyrylation）進行了系統(tǒng)的生物化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。據(jù)了解，這是領(lǐng)域內(nèi)首次報道去乙酰化酶家族成員中sirtuin亞家族和鋅依賴HDAC亞家族在組蛋白去?；矫婢哂袑哟涡韵盍Σ町悺?/p>
組蛋白β羥基丁?；↘bhb）是一種共價偶聯(lián)在組蛋白賴氨酸ε氨基上的新型翻譯后修飾，該修飾將饑餓應(yīng)激代謝與表觀遺傳調(diào)控緊密地聯(lián)系起來。與巴豆?；↘cr）相比，分支、羥基取代和具有手型（R/S）三大特征讓Kbhb修飾變得十分獨特。通過系統(tǒng)的互作與酶活篩選，該研究表明SIRT3在體外和體內(nèi)均對組蛋白去乙?；奈稽c存在類別選擇性，即傾向識別并催化組蛋白H3 K4, K9, K18, K23, K27以及H4 K16，而H4 K5, K8和K12則不可以。這與經(jīng)典的鋅依賴HDAC家族成員所表現(xiàn)出的廣泛的位點催化活性形成了鮮明對比。結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究證實SIRT3依靠其氫鍵內(nèi)襯的疏水口袋識別和催化Kbhb，尤其更偏好S手性；鑒于R型與S型Kbhb的代謝來源不同，該手性偏好性提示了SIRT3在偶聯(lián)不同代謝環(huán)境與表觀調(diào)控中的獨特作用?；谝幌盗蠸IRT3-Kbhb復(fù)合物結(jié)構(gòu)的進一步分析發(fā)現(xiàn)Kbhb與其周圍+1和-1位氨基酸主鏈所形成的β骨架（β-backbone）主導(dǎo)了SIRT3對其組蛋白底物的識別，而非其側(cè)鏈，這很好的解釋了SIRT3擁有相對廣泛的活性位點。通過復(fù)合物結(jié)構(gòu)分析和基于突變體的互作與酶活研究表明，H4K8等SIRT3所不能催化的位點則是其Kbhb所在的“G-1KG+1”特征序列所導(dǎo)致的，該序列由于其主鏈固有的柔性因而不能形成穩(wěn)定的β骨架而不能被SIRT3識別。
總而言之，該研究通過以下幾個方面證實了SIRT3在β羥基丁?；揎椛飳W(xué)調(diào)控中的重要作用：1）證明SIRT3具有類別選擇性去β羥基丁?；钚?；2）闡明了該類別選擇性識別和催化的分子基礎(chǔ)； 3）揭示了SIRT3偏好識別和催化S-手性Kbhb底物。4）首次在領(lǐng)域內(nèi)提出了層次性組蛋白去?；@一概念，很好地將sirtuin和鋅依賴HDAC兩大去?；讣易逶诮M蛋白去酰基化過程中所發(fā)揮的功能區(qū)分開。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤教授為本文通訊作者。清華大學(xué)張行潤博士為本文第一作者，曹瑞麗博士、趙帥博士、博士生牛錦榮、楊舒敏和馬慧達參與了本項研究。該研究得到清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)測試中心蛋白質(zhì)化學(xué)平臺和上海同步輻射光源的大力支持。本項目承蒙國家自然科學(xué)基金面上項目的支持。
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https://www.nature.com/articles/s41421-019-0103-0
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