醫(yī)學(xué)院張林琦課題組發(fā)現(xiàn)廣譜抗性艾滋病病毒
2019年6月13日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授課題組在《公共科學(xué)圖書館·病原體》（PLOS Pathogens）雜志上在線發(fā)表題為《針對(duì)CD4結(jié)合位點(diǎn)中和抗體的廣譜抗性艾滋病病毒》（Broadly resistant HIV-1 against CD4-binding site neutralizing antibodies）的研究論文。該論文首次從國(guó)內(nèi)外流行的艾滋病病毒中發(fā)現(xiàn)了一系列廣譜抗性突變株，能夠逃逸絕大多數(shù)廣譜中和抗體，尤其是針對(duì)CD4結(jié)合位點(diǎn)的廣譜中和抗體。通過系統(tǒng)的序列比對(duì)、結(jié)構(gòu)分析、定點(diǎn)突變等方法確定了這些突變主要集中在艾滋病病毒膜蛋白gp120與CD4受體結(jié)合區(qū)域，分布在inner domain（97位）、loop D（279、281、282位）和β23/loop V5 /β24（455、459、461、471位）等上。這些突變影響廣譜中和抗體對(duì)病毒膜蛋白結(jié)合能力，進(jìn)而影響抗體對(duì)病毒的識(shí)別。廣譜抗性艾滋病病毒的發(fā)現(xiàn)對(duì)基于廣譜中和抗體的臨床干預(yù)策略提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，也為進(jìn)一步優(yōu)化和分選更強(qiáng)的廣譜中和抗體提出了更高的標(biāo)準(zhǔn)和要求。
圖1. HIV-1發(fā)生逃逸的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
圖2. 3BNC117和VRC01臨床治療前后對(duì)應(yīng)位點(diǎn)氨基酸的變化
艾滋病（AIDS）是威脅人類健康的重大傳染性疾病之一。自1981年發(fā)現(xiàn)以來，已在全球迅速蔓延。截至2018年底，約有7730萬人感染，其中約3540萬人已死于艾滋相關(guān)性疾病。盡管世界各地投入大量的人力和物力，但至今仍無有效的疫苗和根治的手段。艾滋病病毒（Human Immunodeficiency virus HIV）是艾滋病的元兇。主要感染和殺傷CD4+T淋巴細(xì)胞，破壞人體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)一系列機(jī)會(huì)性感染和腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。與其他病毒相比，艾滋病病毒具有復(fù)制快、高突變等特點(diǎn)。近幾年從“精英感染者”體內(nèi)分離出來的一系列廣譜中和抗體，展示出了前所未有的抗病毒活性和廣譜性，對(duì)全世界流行的90%以上的艾滋病病毒具有超強(qiáng)的中和作用，為艾滋治療和預(yù)防提供了有力的武器，也為艾滋病疫苗設(shè)計(jì)提供了精準(zhǔn)的靶標(biāo)。這些廣譜中和抗體主要識(shí)別艾滋病病毒膜蛋白上的六個(gè)表位：（1）CD4結(jié)合位點(diǎn)（CD4bs）；（2）V1/V2 環(huán) （V1/V2 loop）；（3） glycan-V3 環(huán) (glycan-V3 loop)；（4）融合肽 (fusion peptide)；（5）亞基界面 （subunit interface）；（6）gp41的近膜端區(qū)域(MPER)。其中以識(shí)別CD4結(jié)合位點(diǎn)的廣譜中和抗體（如VRC01、3BNC117、N6等）數(shù)量最多，機(jī)制研究最深刻，主要通過阻止病毒與CD4受體結(jié)合和Fc介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷發(fā)揮中和作用。此外，多個(gè)識(shí)別CD4結(jié)合位點(diǎn)的廣譜中和抗體已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中展示了令人鼓舞的效果。但是，廣譜抗性艾滋病病毒的發(fā)現(xiàn)，揭示病毒在自然狀態(tài)下，能夠不斷高度變異而巧妙逃逸廣譜中和抗體的識(shí)別，真實(shí)體現(xiàn)了“道高一尺，魔高一丈”的病毒與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜較量關(guān)系，為廣譜中和抗體的臨床使用提出了前所未有的挑戰(zhàn)。
此研究由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授團(tuán)隊(duì)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心周同慶研究員和中國(guó)醫(yī)科大學(xué)尚紅教授團(tuán)隊(duì)合作完成。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生周盼盼為第一作者，張林琦教授和周同慶研究員為共同通訊作者。該研究由國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專項(xiàng)、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、蓋茨基金中國(guó)大挑戰(zhàn)項(xiàng)目等資助完成。
◎文章鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007819
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